2013 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア透過性遷移孔を制御する蛋白キナーゼ系の解析
| Project/Area Number |
23591086
|
|---|
| Research Institution | Sapporo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三木 隆幸 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00336405)
丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00398322)
|
|---|
| Keywords | ミトコンドリア / 細胞死 / 細胞内情報伝達 / 活性酸素 |
|---|
| Research Abstract |
前年度までに培養心筋細胞(H9c2細胞）を用いて見出した「活性酸素によるミトコンドリア透過性遷移孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)の開口とその維持にcomplex IIIとGSK-3betaの結合が寄与し、ミトコンドリアATP感受性Kチャネル(Katp channel)の活性化がcomplex II-GSK-3beta結合を抑制してmPTP再閉鎖を促進し、細胞を壊死から救済するという現象」を非心筋細胞（C2C12細胞）を用いて再検討し、この心筋以外の細胞種でも同様に認められることを確認した。
本年度ではさらに、GSK-3betaの細胞質からミトコンドリアへの移行の機序を、2次元電気泳動、MALDI-TOF/MS、変異GSK-3betaの作成によって解析した。その結果、GSK-3betaとvoltage dependent anion channel-2 (VDAC2)との蛋白蛋白結合、GSK-3betaのキナーゼ活性、GSK-3betaのN末端側15個のアミノ酸で構成されるドメインが、活性酸素による刺激によって誘導されるGSK-3betaのミトコンドリアへの移行とmPTPの開口に重要であること、一方活性酸素自身はGSK-3beta活性は直接的には亢進させないことを明らかにした。この成績と既報のものを含めたこれまでの実験成績を総括することにより、「活性酸素によってGSK-3betaのN末端ドメインを介してGSK-3betaとVDAC2の結合が起こり、その結果ミトコンドリアへの蛋白輸送担体であるTOM20との親和性が上昇してGSK-3betaがミトコンドリア内の膜間スペース(mitochondrial intermembrane space)に移行し、そこでミトコンドリア内膜上のcomplex IIIと結合することによってミトコンドリア内での活性酸素産生を亢進させ、mPTP開口とその維持がもたらされる」といった新たな仮説を示すことができた。今後、この仮説のさらなる検証を進める予定である。
|
Research Products
(8 results)
-
-
[Journal Article] Type 2 diabetes induces subendocardium-predominant reduction in transient outward K+ current with downregulation of Kv4.2 and KChIP2.2014
Author(s)
Sato T, Kobayashi T, Kuno A, Miki T, Tanno M, Kouzu H, Itoh T, Ishikawa S, Kojima T, Miura T, Tohse N.
-
Journal Title
American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology
Volume: 306
Pages: H1054-H1065
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Presentation] Activation of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Restores Myocardial Autophagic Flux and Reduces Mortality After Myocardial Infarction in Diabetic Rats2013
Author(s)
Murase H, Kuno A, Miki T, Tanno M, Yano T, Kouzu H, Tobisawa T, Ogasawara M, Ishikawa S, and Miura T.
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2013
Place of Presentation
Dallas, Texas, USA
Year and Date
20131116-20131120
-
[Presentation] Activation of the mitochondrial ATP-sensitive potassium channel achieves cell protection by promoting re-closure of the mPTP via suppression of GSK-3beta - complex III interaction2013
Author(s)
Sunaga D, Tanno M, Miki T, Kuno A, Kouzu H, Sato T, Ishikawa S, Ogasawara M, Tobisawa T, and Miura T
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2013
Place of Presentation
Amsterdam, Netherlands
Year and Date
20130831-20130904
-
[Presentation] Type 2 diabetes induces ventricular electrical remodeling with a transmural gradient2013
Author(s)
Tobisawa T, Sato T, Yuda S, Miki T, Tanno M, Kuno A, Kobayashi T, Akasaka H, Tohse N, Miura T
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2013
Place of Presentation
Amsterdam, Netherlands
Year and Date
20130808-0904
-
[Presentation] Mechanisms Underlying Mitochondrial Translocation Of GSK-3β, A Crucial Inducer Of Mitochondrial Permeability Transition: GSK-3β Activity, Interaction With VDAC2 And A Mitochondrial Targeting Sequence.2013
Author(s)
Tanno M, Kuno A, Ishikawa S, Ogasawara M, Tobisawa T, Murase H, Sato T, Kouzu H, Miki T, and Miura T
Organizer
American Heart Association BCVS 2013
Place of Presentation
Las Vegas, Nevada, USA
Year and Date
20130722-20130725
