ナチュラルキラーＴ細胞による動脈硬化における慢性炎症遷延化の分子基盤の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591096
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 石森 直樹 北海道大学, 大学病院, 准教授 (70399848)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 裕之 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70264017) ; 絹川 真太郎 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60399871)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2015-03-31
• Keywords: 慢性炎症 / 動脈硬化 / マクロファージ / リンパ球 / 免疫調節

Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化症の発症・進展においては、動脈壁における慢性・持続性炎症の遷延が重要な役割を果たしている。これらの病巣ではマクロファージやリンパ球などの炎症細胞が浸潤して炎症反応の持続が確認されているが、何故炎症が遷延するのか、炎症が慢性化する分
子基盤についてはまったく分かっていない。ナチュラルキラーT（NKT）細胞は免疫応答を調節するTリンパ球亜群であり、動脈壁や内臓脂肪組織に局在し、動脈硬化症やメタボリックシンドロームの発症・進展で重要な役割を果たす。本研究の目的は、動脈硬化病巣における慢性炎症の基盤となる免疫制御機構をNKT細胞に着目して検討し、動脈硬化症の発症・進展に関わる炎症遷延化の病態を包括的に理解することである。
Th2優位BALB/cマウスを用いた解析では、NKT細胞は、DCなどの抗原提示細胞と協調して働き、炎症部位がIL-4優位Th2型免疫応答の場合はNKT細胞が抗原提示細胞によって刺激されるとIFN-γを分泌してTh1型免疫応答へと誘導する一方、IFN-γ優位Th1型免疫応答の場
合はIL-4を分泌してTh2型免疫応答へ誘導する、NKT細胞を中心としたnegative regulationが存在することが報告されている。最近、ApoE 欠損マウスにおける抗原提示細胞に対するNKT細胞の反応性低下（アナジー）が報告された。我々は、「ApoE欠損マウスではNKT細胞がアナジーに陥っているためnegative regulationが破綻し、慢性炎症が遷延して動脈硬化が進展する」という仮説を立てた。
そこでまず、BALB/c背景ApoE 欠損マウスでNKT細胞が、①アナジーに陥っているかどうか、②negative regulationが破綻しているかどうか、③最終的に慢性炎症が遷延し動脈硬化進展を促進しているかどうか検討した。

Research Products

• [Journal Article] AST-120 ameliorates lowered exercise capacity and mitochondrial biogenesis in the skeletal muscle from mice with chronic kidney disease via reducing oxidative stress. (2015)
  • Author(s): Nishikawa M, Ishimori N, Takada S, Saito A, Kadoguchi T, Furihata T, Fukushima A, Matsushima S, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant. Volume: in press Pages: 182-188
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv103
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Circulating invariant natural killer T cells are decreased in patients with chronic heart failure. (2014)
  • Author(s): Saito A, Ishimori N, Nishikawa M, Kinugawa S, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • Place of Presentation: McCormick Place （シカゴ・アメリカ）
  • Year and Date: 2014-11-17 – 2014-11-17
• [Presentation] AST-120 ameliorates lowered exercise capacity and mitochondrial dysfunction of the skeletal muscle in mice with chronic kidney disease via reducing oxidative stress. (2014)
  • Author(s): Nishikawa M, Ishimori N, Takada S, Saito A, Kadoguchi T, Furihata T, Fukushima A, Matsushima S, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • Place of Presentation: McCormick Place （シカゴ・アメリカ）
  • Year and Date: 2014-11-17 – 2014-11-17
• [Presentation] Activation of invariant natural killer T cells ameliorates the development of angiotensin II-mediated abdominal aortic aneurysm formation in obese ob/ob mice. (2014)
  • Author(s): Saito A, Ishimori N, Tokuhara S, Nishikawa M, Tsutsui H
  • Organizer: European Society of Cardiology Congress 2014
  • Place of Presentation: Fira Gran Via （バルセロナ・スペイン）
  • Year and Date: 2014-09-01 – 2014-09-01
• [Presentation] Activation of invariant natural killer T Cells ameliorates the development of angiotensin II-mediated abdominal aortic aneurysm formation in ob/ob mice. (2014)
  • Author(s): Saito A, Ishimori N, Tokuhara S, Nishikawa M, Tsutsui H
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都市）
  • Year and Date: 2014-04-15 – 2014-04-15
• [Patent(Industrial Property Rights)] 樹状細胞を含有する医薬およびその製造方法 (2015)
  • Inventor(s): 筒井裕之・石森直樹・絹川真太郎・斎藤晶理
  • Industrial Property Rights Holder: 筒井裕之・石森直樹・絹川真太郎・斎藤晶理
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: JP2015/055547
  • Filing Date: 2015-02-26
  • Overseas