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2013 Fiscal Year Annual Research Report

核内転写因子cJun阻害を利用した非小細胞肺癌の癌幹細胞を標的にした治療法の検討

Research Project

Project/Area Number 23591132
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

木下 一郎  北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40343008)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 康  北海道大学, 大学病院, 助教 (10374513)
Keywords肺癌 / 幹細胞 / cJun / EZH2 / HDAC / エピジェネティクス / 分子標的薬
Research Abstract

本研究ではcJun阻害を利用した非小細胞肺癌(NSCLC)の癌幹細胞を標的にした治療法の開発を目標とし、その基盤となる研究を行った。昨年度までの研究で、癌幹細胞が濃縮されると考えられている無血清培地によるspheroid形成培養を、種々のNSCLC細胞株(PC-3、NCI-H1975、NCI-H1299、およびA549)で確立し、NCI-H1299細胞においては、cJun dominant negative mutantの誘導によって、spheroid形成能が低下することを見出した。しかし、spheroid形成培養したNCI-H1299細胞とA549細胞をNOD/SKIDマウスへ移植したところ、コントロールの単層培養した細胞と比較し有意な腫瘍形成能の上昇を認めなかった。
一方、研究代表者は、エピジェネティクス制御を介し幹細胞の維持に関係するヒストンメチル化酵素EZH2がNSCLCで高発現し予後不良因子であることを報告していたが、昨年度の研究で、EZH2阻害剤のDZNepが、正常細胞と比べ上記のNSCLC細胞の増殖を強く抑制し、G1期停止とアポトーシスを誘導することを見出した。
本年度は、EZH2阻害の抗腫瘍効果を高めるために、エピジェネティクス制御の中心を担うヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害剤SAHAとの併用効果を検討した。DZNepとSAHAの併用は各細胞株の増殖を相乗的に抑制し、EZH2の発現とヒストンH3K27のトリメチル化をDZNep単独よりも低下させた。併用によりp27上昇とcyclin A低下を強く認め、相加・相乗的にアポトーシスを誘導した。
以上より、幹細胞シグナルの一つであるEZH2の抑制がNSCLC細胞の増殖に重要な役割を果たし、共にエピジェネティクスを制御するHDACとの同時阻害によって、相乗的な抗腫瘍効果が得られる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] CD133 expression: a potential prognostic marker for non-small cell lung cancers2014

    • Author(s)
      Mizugaki H, Sakakibara-Konishi J, Kikuchi J, Moriya J, Hatanaka KC, Kikuchi E, Kinoshita I, Oizumi S, Dosaka-Akita H, Matsuno Y and Nishimura M
    • Journal Title

      Int J Clin Oncol

      Volume: 19 Pages: 254-259

    • DOI

      10.1007/s10147-013-0541-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells2014

    • Author(s)
      Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H and Jinushi M
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-13-2169

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance2013

    • Author(s)
      Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H and Jinushi M
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 39 Pages: 1070-1081

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2013.09.014

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Effects of combined epigenetic therapy with the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin and the histone deacetylase inhibitor SAHA on non-small cell lung cancer cells

    • Author(s)
      Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, Shimizu Y, Konishi JS, Oizumi S, Nishimura M and Dosaka-Akita H
    • Organizer
      the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
    • Place of Presentation
      San Diego Conventon Center (San Diego)
  • [Presentation] EZH2阻害薬とヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の併用療法の非小細胞肺癌細胞に対する抗腫瘍効果の検討

    • Author(s)
      高階太一、木下一郎、菊地順子、池澤靖元、榊原純、大泉聡史、西村正治、秋田弘俊
    • Organizer
      第54回日本肺癌学会総会
    • Place of Presentation
      ホテルニューオータニ(東京)
  • [Presentation] Effects of combined epigenetic therapy with EZH2 and HDAC inhibitors on NSCLC cells

    • Author(s)
      Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, Kikuchi E, Shimizu Y, Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Nishimura M and Dosaka-Akita H
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)

URL: 

Published: 2015-05-28  

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