2012 Fiscal Year Research-status Report

呼吸不全、肥満低換気症候群における急性増悪は低酸素化学感受性の低下が関与する

Research Project

Project/Area Number	23591158
Research Institution	Nara Medical University
Principal Investigator	木村弘奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20195374)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	濱田薫奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80228535) 吉川雅則奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80271203) 山内基雄奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30405378)
Keywords	低酸素 / 呼吸調節 / 呼吸不全 / 呼吸困難感 / 睡眠時無呼吸症候群
Research Abstract	生体における血液ガスの恒常性は高炭酸ガス換気応答（HCVR）と低酸素換気応答（HVR）において調節されている。通常の平地環境下での健常人においては、呼吸調節系は約90%がHCVRにより、約10%がHVRにより制御されている。しかしHCVRは高炭酸ガス環境下ではその感受性は鈍化しやすく順応を起こしやすいため、呼吸器疾患に罹患した病的状況下ではHVRの果たす役割は増加する。つまり低酸素血症や高炭酸ガス血症の病態下ではHVRの果たす役割は通常以上に大きくなるが、HVRの測定は低酸素負荷を伴うため容易には施行しえない。本研究では【研究１】として、Dejoursが提唱したwithdrawal test（WT法）を用い、安全性を担保したHVRの測定・評価の確立を目指した。また、WT法の測定をオンライン解析できるようなシステム構築に取り組んだ。これまでの2年間で、奈良県立医科大学倫理委員会でのWT法の承認を得たうえで、健常者を対象とした測定・評価システムを確立し、さらに、慢性呼吸器疾患患者におけるHVRの経年的変化、HVRと増悪の関連、等を追跡調査するための登録をほぼ開始するに至った。これにより、呼吸不全患者の急性増悪の病態における、呼吸調節機能、特に低酸素化学感受性の果たす役割について新たな知見を見いだすことが期待できる。さらに、『肥満低換気症候群（OHS）においては、OHSと診断しえない通常の睡眠時無呼吸症候群（SAS）と比較して、代謝量に見合う低酸素化学感受性の亢進を認めないことが病態の本態である』との仮説について検証を行うために、SAS/OHS患者の換気応答とBMI、呼吸機能、PSG、動脈血ガス値などとの関連を分析した。【研究２】の動物実験としては、HVRおよびHCVRの加齢変化、経年的変化を検討するために、C57BL/6Jマウスを用い経時的にそれらの変化を測定した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 【研究１】については、被験者は座位で安静呼吸を行い、呼吸が安定した後に被験者に感知されないように、100％酸素を数呼吸吸入させた。その際の吸気時間、呼気時間、および1回換気量を求め、100％酸素吸入前後での換気量の変化率を求め低酸素化学感受性とした。これによりHVRを臨床評価しうる安全な検査法をほぼ確立することができた。これにより、慢性呼吸器疾患患者の低酸素対策・低換気対策に役立てることが期待される。また睡眠時無呼吸症候群（SAS）患者のうちBMIが30kg/m2を上回るような重症肥満SAS患者における呼吸調節系の役割についての検討を進めることができた。マウスを用いた【研究２】に関しては、HVRおよびHCVRにおける経年変化の影響を解析する予備実験、およびデータ計測を行った。
Strategy for Future Research Activity	今後の推進方策としては、【研究１】では、呼吸不全・準呼吸不全患者をふくむ、慢性呼吸器疾患患者を対象に、低酸素化学感受性をWT法にて経時的に追跡するとともに、増悪エピソードの程度・頻度（救急受診、入院等の回数）、呼吸困難感・QOLの評価、動脈血ガス分析値、体重をはじめとする筋蛋白量・脂肪量・骨塩量等の栄養評価、呼吸機能検査、睡眠時呼吸異常の評価、などと低酸素化学感受性との関連について経年的に解析を進める。一方、ヒトにおいては、加齢に伴い睡眠呼吸障害のイベントが増加することが知られていることより、【研究２】では、C57BL/6Jマウスを用いた実験を行う。経時的に、安静時の呼吸不規則性、HVR、HCVRを評価し、加齢に伴う呼吸調節系の変化を検討する。またこれらの変化と睡眠呼吸障害の病態との関連について考察を行う。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	【研究１】においては、栄養評価のための炎症性サイトカイン、各種ホルモン・ペプチド、骨代謝関連の測定のためのELISA試薬・抗体等の購入が必要となる。【研究２】に関しては、HVRおよびHCVRを施行するための、動物購入費用、吸入ガス費用、ボディプレチスモグラフチャンバー管理費用等が必要となる。