2011 Fiscal Year Research-status Report
ポドサイトにターゲットを絞った腎障害メカニズムの解明と新規治療薬の開発
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23591201
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
淺沼 克彦 順天堂大学, 医学部, 助教 (60449064)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | ポドサイト / アポトーシス / 活性型ビタミンＤ |
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| Research Abstract |
・ポドサイトのアクチン骨格：Rho family GTPasesの一つであるRac1のポドサイト特異的ノックアウトマウスを作製し、アドレアマイシンを静脈注射し、ネフローゼ症候群・糸球体硬化モデルを作製した。現在、蛋白尿・腎組織変化を検討中である。また、同時に培養野生型ポドサイトにconstitutive active Rac1, constitutive negative Rac1の遺伝子を導入しstable cell lineを作製した。今後、これらの細胞のphenotypeを検討する予定である。Synaptopodinに関係ある蛋白については現在、クローニングを行い、Synaptopodinと同時に遺伝子導入したときと、しない時でアクチン骨格の変化・細胞移動について検討中である。・ポドサイトのアポトーシス：ネフローゼ症候群・糸球体硬化モデルであるアドレアマイシン(ADR)腎症マウスに、活性型ビタミンD(OCT)を投与したところ、蛋白尿・糸球体硬化が著明に改善した。さらに、ADR腎症におきるポドサイトアポトーシスがOCTの投与により著明に抑制され、ポドサイト障害による糸球体からの脱落ポドサイト数が著明に減少していることが判明した。以上の結果は、(Am J Nephrol. 35. 58-68. 2011)へ報告した。さらに、ポドサイトアポトーシスを抑制することが知られているアンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)とOCTを同時にADR腎症マウスに投与し、蛋白尿・糸球体硬化に対し相乗効果があるか検討したところ、ARBとOCTを同時に投与した群で蛋白尿・糸球体硬化の改善が認められ相乗効果が確認された。この結果については現在投稿準備中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ADR腎症マウスを使用し、活性型ビタミンDがポドサイトアポトーシス・糸球体硬化の新規治療薬となりえることを見つけ論文投稿することができた。また、Rac1についてもconstitutive activeとneogativeの安定遺伝子導入ポドサイトの作製に成功し、現在そのphenotypeを検討できる状況にある。さらに、尿中podocalyxin濃度測定によりIgA腎症との病態との関係を検討し投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、ポドサイト障害・糸球体硬化に対して活性型ビタミンDだけでなくARBを使用し、ADR腎症マウスを使用し効果を検討する。また、ポドサイト特異的Rac1ノックアウトマウスの検討、Synaptopodinノックアウトマウスのphenotypeを検討する。さらに、ヒト腎生検組織を使用し、尿中dendrin陽性細胞数と腎疾患との関連について検討予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
マウスの維持費用、分子生物学的手法に用いる試薬の購入費用として使用する。
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