2013 Fiscal Year Annual Research Report
慢性腎臓病と心血管病の連関機序としてのアルブミン尿出現の分子機序の解明
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23591209
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
駒井 則夫 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40368626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70449891)
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| Keywords | アルブミン尿 / 内皮障害 / 一酸化窒素 / 慢性腎臓病 |
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| Research Abstract |
前年度までに引き続き、CKDの中核病態であるアルブミン尿出現機序を内皮障害に求め、内皮機能の維持にcriticalな分子群の役割を以下の遺伝子改変動物を用いて研究を進めた。①内皮特異的promoterであるtie2制御下でeNOS遺伝子を高発現するtransgenic mouse(tie2-eNOS Tg)、②内皮特異的にGTP-CH1遺伝子を高発現するtie2-GTP-CH Tg、③内皮特異的にNADPH oxidase構成成分gp91phoxのサブタイプであるNOX2を高発現するtie2-NOX2 Tgである。これらの遺伝子改変動物に糖尿病マウスであるAKITAマウスを交配した糖尿病モデルを作成した。
tie2-eNOS Tg に糖尿病マウスであるAKITAマウスを交配し、糖尿病モデルを作成した。通常のAKITAマウスでは８週目以降にアルブミン尿の出現を認めるが、tie2-eNOS Tg－AKITA糖尿病モデルでは４週目よりアルブミン尿の出現を認めた。４週時において、同モデルでは糸球体内皮障害（fenestrae消失）、一部糸球体上皮細胞障害を認めた。本研究から糖尿病では、糸球体内皮細胞がアルブミン尿出現に関与し、同時に内皮障害は上皮障害を惹起する（内皮－上皮クロストーク）事が判明した。GTP-CH1はBH4産生の律速酵素である。tie2-GTP-CH Tgでは腎組織内BH4レベルが亢進していることを確認した。tie2-GTP-CH Tg - AKITAでBH4レベルが維持されeNOS uncouplingの改善効果が認められ、同時に糸球体内皮の形態異常が改善され、アルブミン尿の減少を認めた。AMPKによってGTP-CH1蛋白は分解は抑制的に制御されている。糖尿病では腎組織におけるAMPK活性化が低下しており、それ故にGTP-CH1蛋白が減少し、BH4産生が低下することも判明した。AMPK活性化能を有するmetoforminがBH4産生を回復させ、アルブミン尿抑制作用を有することも明らかにし得た。
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