2012 Fiscal Year Research-status Report
過栄養時のエネルギー消費節約機構による肥満発症メカニズムの解明
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23591293
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山田 哲也 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90400374)
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| Keywords | 臓器間相互作用 / グルコキナーゼ / 褐色脂肪 / 肝臓 / 自律神経 |
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| Research Abstract |
通常食下で飼育したマウスの肝臓にGKを遺伝子導入（GKマウス）し、肝臓から発信される臓器間相互作用の解析を試みた。その結果、予想通りGK遺伝子導入7日後には解糖系酵素の誘導やグリコーゲン蓄積の増加などが認められたが、褐色脂肪のUCP1(uncoupling protein-1)など熱産生関連遺伝子の発現が低下し、その熱産生が抑制されていることがわかった。さらに、肝GK発現の亢進が引き金となって生じた代謝シグナルが迷走神経求心路を介して脳に伝達され、その結果交感神経活性の低下→褐色脂肪の適応性熱産生の低下が引き起こされ、最終的には体重の増加に繋がることが判明した。次に、過栄養に対するフィードバック機構の代表ともいえるレプチン作用と肝GK－脳－褐色脂肪と連なるフィードフォワード機構との関連を検討した。通常食で飼育したGKマウスにレプチンを投与すると、その摂食抑制効果は保たれているものの、交感神経の活性化を介する褐色脂肪の適応性熱産生亢進作用は抑制されていた。さらに詳細な検討を行ったところ、その抑制は褐色脂肪に至る交感神経の起始核である延髄の縫線核付近で生じていることが判明した。さらに、マウスの系統間で高脂肪食負荷による体重増加の程度と肝GK発現との間に正の相関があることを見出した。その因果関係を検討する為に、肥満抵抗性マウスへの肝GK遺伝子導入実験や易肥満性マウスへの肝GKノックダウン実験を行ったところ、前者では褐色脂肪の熱産生が抑制され体重増加が促進し、逆に後者では褐色脂肪の熱産生が亢進し体重増加が抑制された。これらにより、このシステムの働きの違いが、肥満のなりやすさに関するマウスの系統間の違いをも説明しうることが、明らかとなった
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
現在までの成果を2012年12月に論文発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究によって見出した、肝－脳－褐色脂肪と連なる新規臓器間神経ネットワークの分子メカニズムの解明を進める。
肝臓にグルコキナーゼを発現させることによって生じる遺伝子発現の差異を網羅的に解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Chronic mild stress alters circadian expressions of molecular clock genes in the liver.2013
Author(s)
Takahashi K, Yamada T, Tsukita S, Kaneko K, Shirai Y, Munakata Y, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Sawada S, Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab
Volume: 304
Pages: E301-E309
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Importance of endothelial NF-κB signaling in vascular remodeling and aortic aneurysm formation.2013
Author(s)
Saito T, Hasegawa Y, Ishigaki Y, Yamada T, Gao J, Imai J, Uno K, Kaneko K, Ogihara T, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Cardiovasc Res.
Volume: 97
Pages: 106-114
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic glucokinase modulates obesity predisposition by regulating BAT thermogenesis via neural signals.2012
Author(s)
Tsukita S, Yamada T, Uno K, Takahashi K, Kaneko K, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Ishihara H, Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 16
Pages: 825-832
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Blockade of the NF-κB pathway in the endothelium prevents insulin resistance and prolongs lifespans.2012
Author(s)
Hasegawa Y, Saito T, Ogihara T, Ishigaki Y, Yamada T, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Circulation.
Volume: 125
Pages: 1122-1133
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic peroxisome proliferator-activated receptor-g–fat-specific protein 27 pathway contributes to obesity-related hypertension via afferent vagal signals.2012
Author(s)
Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J,Hasegawa Y,Gao J, Kaneko K, Matsusue K, Yamazaki T,Oka Y, Katagiri H.
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Journal Title
Eur Heart J.
Volume: 33
Pages: 1279-1289
DOI
Peer Reviewed
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