2012 Fiscal Year Research-status Report
肥満・動脈硬化における終末糖化産物受容体を介した炎症シグナルの意義
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23591329
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
小山 英則 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (80301852)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福本 真也 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90381996)
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| Keywords | RAGE / 炎症 / インスリン抵抗性 / 肥満 |
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| Research Abstract |
終末糖化産物受容体(receptor for AGE: RAGE)は、非糖尿病環境においても動脈硬化と肥満の進展に関与しうる。本研究では、RAGEが肥満とインスリン抵抗性に影響する機序を検討した。3T3-L1脂肪前駆細胞にRAGE発現アデノウイルスを用いて過剰発現させると、分化誘導時に脂肪細胞の肥大化が認められた。一方small interfering RNAを用いてRAGEをノックダウンすることにより、脂肪細胞の肥大化は抑制された。また3T3-L1より分泌されるRAGEの内因性リガンドであるHMGB1とS100bをダブルノックダウンすることにより、RAGE過剰発現による脂肪細胞の肥大化は抑制され、RAGEによる脂肪細胞の肥大化に内因性リガンドの存在が必須であった。RAGE過剰発現による脂肪細胞の肥大化により、GLUT4とadiponectin mRNAの発現が抑制され、インスリンによる糖取り込み、インスリン受容体情報伝達系が抑制された。RAGE過剰発現により脂肪細胞の分化過程でToll-like receptor (Tlr)2 mRNAが速やかに誘導されたが、Tlr4 mRNAは影響を受けなかった。Tlr2ノックダウンにより、RAGEによる脂肪細胞の肥大化は有意に抑制された。最後にIn vivoにおいて、RAGE-/- マウスは野生型に比べて、体重増加、精巣上体脂肪組織重量、脂肪細胞サイズが有意に低く、血中adiponectin値の有意な高値、インスリン負荷試験によるインスリン感受性の有意な上昇が認められた。 またRAGE欠損マウスでは精巣上体脂肪組織におけるTlr2 mRNA 発現が早期に抑制されていた。以上より RAGEはマウス脂肪細胞の肥大化、インスリン抵抗性に重要な役割を担い、この機序の少なくとも一部にTlr2の調節が関与することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の主な達成目標は、RAGEの肥満・動脈硬化における意義を炎症機序から検討することである。研究の主な柱は脂肪細胞と血管内皮細胞における意義を明らかにすることであるが、本年までに脂肪細胞肥大化・肥満におけるRAGEの意義を明らかにでき、その研究はDiabetes誌に採択・掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
血管内皮炎症におけるRAGEの意義に関する検討を続ける。特に、RAGE sheddingの調節機序に関しての実験データが集積しつつあり、この研究テーマに集中し、知見の公表を目指す。また血管内皮細胞におけるRAGE情報伝達に関与する候補因子であるGADD45の意義に関する検討も継続する
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究費の残額すべてを、実験の物品費、論文作成費に充てる予定である。
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[Journal Article] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) regulates adipocyte hypertrophy and insulin sensitivity in mice: involvement of Toll-like receptor 22013
Author(s)
Monden M, Koyama H, Otsuka Y, Morioka T, Mori K, Shoji T, Mima Y, Motoyama K, Fukumoto S, Shioi A, Emoto M, Yamamoto H, Nishizawa Y, Kurajoh M, Tetsuya Yamamoto T, Inaba M
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Journal Title
Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Volume: 62
Pages: 478-489
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autonomic Function is Associated With Health-Related Quality of Life in Patients With End-Stage Renal Disease: A Case-Control Study2013
Author(s)
Fujii H, Koyama H, Fukuda S, Tokai H, Tajima S, Koizumi JI, Yamaguti K, Kuratsune H, Watanabe Y, Hirayama Y, Shoji T, Inaba M, Nishizawa Y
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Journal Title
J Ren Nutr
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased serum adrenal androgen dehydroepiandrosterone sulfate and mortality in hemodialysis patients2012
Author(s)
Kakiya R, Shoji T, Hayashi T, Tatsumi-Shimomura N, Tsujimoto Y, Tabata T, Shima H, Mori K, Fukumoto S, Tahara H, Koyama H, Emoto M, Ishimura E, Nishizawa Y, Inaba M
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 27
Pages: 3915-22
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antialbuminuric advantage of cilnidipine compared with L-type calcium channel blockers in type 2 diabetic patients with normoalbuminuria and microalbuminuria2012
Author(s)
Fukumoto S, Ishimura E, Motoyama K, Morioka T, Kimoto E, Wakikawa K, Shoji S, Koyama H, Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y, Inaba M
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Journal Title
Diabetes Res Clin Pract
Volume: 97
Pages: 91-98
Peer Reviewed
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