肥満・動脈硬化における終末糖化産物受容体を介した炎症シグナルの意義

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591329
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 小山 英則 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (80301852)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福本 真也 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90381996)
• Keywords: RAGE / 可溶性RAGE / 糖尿病 / インスリン抵抗性

Research Abstract

終末糖化産物受容体(Receptor for advanced glycation end-products, RAGE)は炎症シグナルと密接に関連し、糖尿病性血管合併症の病因に重要な役割を果たす。血漿中には、細胞外ドメインが切断された可溶性RAGE (sRAGE)と、spliced variantである分泌型RAGE (endogenous secretory RAGE, esRAGE)が存在する。本年度の研究課題として、2型糖尿病患者を対象とし，2種類の経口糖尿病薬、ピオグリタゾン(Pio)またはグリメピリド(Gli)の単核球RAGE発現、血中sRAGE，esRAGE濃度に及ぼす影響を無作為群間比較試験により検討した。63名の2型糖尿病患者に対して、Pio(15-30mg/日)またはGli(1-4mg/日)投与群に無作為に割り付け、24週間の治療期間を終えたPio群27名、Gli群30名を解析した。末梢単核球RAGE発現量はflow cytometry法で、血漿sRAGE，esRAGE濃度はELISA法で測定した。空腹時血糖、HbA1c、IRI、HOMA、LDL-Cho、TGの変化量はPio群・Gli群で有意な差を認めなかった。体重の⊿6カ月増加量はPio群でGli 群より有意に上昇、HDL-Cho増加量は⊿3・6カ月ともPio群で有意に上昇した。単核球RAGE発現の⊿6カ月低下量は、Pio群(-7.39±5.18MFI)でGli群(-3.39±5.72)に比べて有意に低下した(p=0.008)。血漿esRAGE値増加量は、⊿3カ月：Pio群(55±15 pg/ml、p=0.018)、Gli群(12±9)、⊿6カ月：Pio群(90±14 pg/ml、p=0.003)、Gli群(29±14)と、Pio群で有意に増加量が大きかった。血漿sRAGEの⊿6カ月増加量は、Pio群(170±166 pg/ml)でGly群(74±171)に比べて有意に上昇した(p=0.037)、⊿3カ月では両群で有意な増加量の差はなかった(p=0.23)。以上よりピオグリタゾンは血糖低下作用・インスリン抵抗性指数の変化に独立して、単核球RAGE発現の低下、血漿sRAGE/esRAGE増加作用を示すことが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Comparison of effects of pioglitazone and glimepiride on plasma soluble RAGE and RAGE expression in peripheral mononuclear cells in type 2 diabetes: Randomized controlled trial (PioRAGE) (2014)
  • Author(s): Koyama H, Tanaka S, Monden M, Shoji T, Morioka T, Fukumoto S, Mori K, Emoto M, Shoji T, Fukui M, Fujii H, Nishizawa Y, Inaba M
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 234 Pages: 329-334
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leptin is associated with vascular endothelial function in overweight patients with type 2 diabetes. (2014)
  • Author(s): Morioka T, Emoto M, Yamazaki Y, Kawano N, Imamura S, Numaguchi R, Urata H, Motoyama K, Mori K, Fukumoto S, Koyama H, Shoji T, Inaba M
  • Journal Title: Cardiovascular Diabetology Volume: 13 Pages: 10
  • DOI: 10.1186/1475-2840-13-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kidney Function, Cholesterol Absorption and Remnant Lipoprotein Accumulation in Patients with Diabetes Mellitus. (2014)
  • Author(s): Sonoda M, Shoji T, Kimoto E, Okute Y, Shima H, Naganuma T, Motoyama K, Morioka T, Mori K, Fukumoto S, Shioi A, Koyama H, Emoto M, Inaba M
  • Journal Title: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis Volume: 21 Pages: 346-354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct inhibitory effects of pioglitazone on hepatic fetuin-A expression. (2014)
  • Author(s): Ochi A, Mori K, Emoto M, Nakatani S, Morioka T, Motoyama K, Fukumoto S, Imanishi Y, Koyama H, Ishimura E, Inaba M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e88704
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088704.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between glycemic control and morning blood pressure surge with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients. (2014)
  • Author(s): Yoda K, Inaba M, Hamamoto K, Yoda M, Tsuda A, Mori K, Yamada S, Emoto M, Koyama H, Imanishi Y
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 37 Pages: 644-650
  • DOI: doi: 10.2337/dc13-1102.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased soluble IL-2 receptor levels in serum from a patient with painless thyroiditis. (2013)
  • Author(s): Hamamoto K, Inaba M, Yamada S, Yoda M, Yoda K, Goto H, Kurajoh M, Koyama H
  • Journal Title: Thyroid Research Volume: 6 Pages: 12
  • DOI: 10.1186/1756-6614-6-12.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autonomic Function is Associated With Health-Related Quality of Life in Patients With End-Stage Renal Disease: A Case-Control Study. (2013)
  • Author(s): Fujii H, Koyama H, Fukuda S, Tokai H, Tajima S, Koizumi JI, Yamaguti K, Kuratsune H, Watanabe Y, Hirayama Y, Shoji T, Inaba M, Nishizawa Y
  • Journal Title: Journal of Renal Nutrition Volume: 23 Pages: 340-347
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2012.12.008.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Brain-Derived Neurotrophic Factor と動脈硬化、心拍変動の関連． (2013)
  • Author(s): 角谷 学、神埼暁慶、蔵城雅文、庄司拓仁、白石順、角田千尋、森脇優司、山本徹也、小山英則
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130719-20130719
• [Presentation] Interaction among heart rate variability, obstructive sleep apnea, arterial thickness and arterial stiffness in patients with cardiovascular risks. (2013)
  • Author(s): Kadoya M, Kurajoh M, Shoji T, Kanzaki A, Shiraishi J, Sumida C, Moriwaki Y, Yamamoto T, Koyama H
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130718-20130718
• [Presentation] 2型糖尿病患者におけるピオグリタゾンとグリメピリドのRAGEおよび可溶性RAGEに対する影響：無作為群間比較試験、PioRAGE． (2013)
  • Author(s): 小山英則、田中新二、門田真砂世、三間洋平、庄司拓仁、福本真也、絵本正憲、森岡与明、森 克仁、庄司哲雄、山本徹也、西沢良記、稲葉雅章
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130718-20130718
• [Presentation] 疲労、睡眠の質、自律神経機能と血中brain-derived neurotrophic factorの相互関係． (2013)
  • Author(s): 神崎暁慶、角谷 学、蔵城雅文、庄司拓仁、白石 順、角田千尋、森脇優司、山本徹也、福田早苗、渡辺恭良、小山英則
  • Organizer: 第9回日本疲労学会
  • Place of Presentation: 秋田
  • Year and Date: 20130607-20130607
• [Presentation] 2型糖尿病患者における間接熱量測定の検討：心血管疾患既往および頸動脈硬化との関連． (2013)
  • Author(s): 庄司拓仁、小山英則、蔵城雅文、神崎暁慶、白石 順、角谷 学、角田千尋、森脇優司、山本徹也
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20130517-20130517
• [Presentation] RAGEおよび可溶性RAGEに対するピオグリタゾンとグリメピリドの無作為群間比較試験(PioRAGE)． (2013)
  • Author(s): 小山英則、田中新二、門田真砂世、三間洋平、庄司拓仁、福本真也、絵本正憲、森岡与明、森 克仁、庄司哲雄、福井 充、藤井比佐子、山本徹也、西沢良記、稲葉雅章
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20130517-20130517
• [Presentation] ヒト血管内皮細胞においてTumor necrosis factor-αはJNK-, p38 MAP kinaseとATF4を介して終末糖化産物受容体(RAGE)のsheddingを促進する． (2013)
  • Author(s): 小山英則、門田真砂世、庄司拓仁、森岡与明、蔵城雅文、塩井 淳、山本徹也、稲葉雅章
  • Organizer: 第86回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20130426-20130426