2013 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化症における泡沫現象関連遺伝子発現の分子機構の解明と臨床的意義に関する検討
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23591339
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
大須賀 淳一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10334400)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
野牛 宏晃 自治医科大学, 医学部, 非常勤講師 (60348018)
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| Keywords | マクロファージ / コレステロールエステル / 泡沫化 / 粥状動脈硬化症 |
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| Research Abstract |
本研究は、マクロファージの泡沫化に関与する諸分子の１つであるコレステロールエステル水解酵素（NCEH1）に着目して、ヒト粥状動脈硬化へのNCEH1の関与を生化学的、分子生物学的手法により解析するものである。NCEH1は、細胞内のコレステロールエステルを水解するneutral cholesterol ester hydrolase（nCEH）活性の主要なものである。従来、ヒトのマクロファージのnCEH活性を担う分子として、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）とcholesterol ester hydrolase (CES1)が候補と考えられていたが、HSLのヒト単球由来マクロファージでの発現量は非常に低く、HSL阻害薬を用いてもnCEH活性は抑制されないので、HSLのヒト単球由来マクロファージのnCEHを担う分子としての寄与度はほとんどないものと考えられた。同様に、CES1の発現はマクロファージに認めるものの、nCEH活性が極めて低く、ヒト単球由来マクロファージにおいてノックダウンしてもnCEH活性への影響はなかった。一方、NCEH1は単球からマクロファージの分化に伴って発現が誘導され、活性阻害薬(AS115)によりnCEH活性は85%までに抑制された。これらの結果より、NCEH1はヒトマクロファージの主要なnCEHであることが示された。また、ヒト大動脈の動脈硬化性病変の免疫組織学的検討した結果、NCEH1はCD68の染色部位に一致して存在することが明らかとなった。以上の結果より、NCEH1はヒト単球由来マクロファージの泡沫化に影響する重要な分子で、ヒトの動脈硬化形成にも関与していることが示唆された。
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