2012 Fiscal Year Research-status Report
細胞内エストロゲンシグナル経路の可塑性とアロマターゼ阻害剤耐性機序の解明
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23591344
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
林 慎一 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60144862)
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| Keywords | エストロゲン / ホルモン療法耐性 / アロマターゼ阻害薬 / MCF-7細胞 / 乳癌 / シグナル伝達 / GFP / アンドロゲン |
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| Research Abstract |
昨年までに樹立した各種耐性細胞のうち、細胞内リン酸化経路が関与している可能性が考えられるType 1, Type 2, Type 3について、ERやその標的遺伝子、PgR, pS2, EGR3, Cyclin D などの発現や、Her family、MAPK系やPI3K-AKT系の蛋白の発現やリン酸化を解析した。また、網羅的リン酸化プロテオミックス解析法を用いてType 1細胞内の蛋白のリン酸化状態を親株と比較検討した。その結果、Type 1およびType 3細胞は、PI3K, Akt経路によってERがリン酸化され、活性化されている可能性が示された（論文投稿中）。また、これらの細胞はタモキシフェンやフルベストラントなどの抗エストロゲン薬やHer familyを標的とした、各種分子標的治療薬に対する感受性を示した。このような機序を持つ耐性症例には、2次治療としてこれらの薬剤が有用である可能性が示唆される。さらに、Type 4細胞はエストロゲン様活性をもつステロイドである3β-androstandiolの産生が増強され、ERに対するリガンドとして作用していることが示唆された（論文投稿中）。また、Type 5細胞は、硫酸抱合体エストロゲンの細胞内取り込みに作用するOATPとその代謝酵素であるSTSの亢進が観察され、E1Sを積極的に取り込み、代謝することでエストロゲン枯渇状態をしのいで生存を図っている可能性が示唆された。現在、これらの耐性株のマウス移植実験を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
概要で述べたように、当初の交付申請書に記載した平成24年度研究実施計画のほぼすべてを達成し、研究全体も計画通り、順調に推移している。さらに昨年度、樹立して、特許申請した5つの細胞株以外にも、本年度、6番目の機序として新たにアンドロゲンに依存した増殖を示すAR依存性細胞株の樹立にも成功した。このように当初の計画以上に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、これらの細胞の耐性機序についてさらに詳細に、また、浸潤能、転移能についてもin vitro, in vivo両面から検討する。なお、in vivoでの詳細な検討、各種薬剤の治療効果の検証を行うため、マウスに移植してその増殖能や転移能の違いや抗エストロゲン薬や分子標的治療薬の腫瘍縮小効果を検討する。さらに、増殖した腫瘍をマウスから単離、培養し、in vitroの結果を参考にしながら、その分子生物学的解析を行う。
これらの結果を総合して、AI耐性機序として起こりうる分子レベルでの現象について推察し、それらの個別化、それぞれの機序の克服のためにとりうる治療法を明らかにする。
また、可能であれば、乳癌再発の手術施行例から検体を採取し、それらについてER活性を測定し、それまでの研究結果から示唆されたメカニズムが実際のAI再発乳癌で寄与しているのかどうかについて各種分子生物学的手法の検討を行いたい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Intratumoral estrogen concentration and expression of estrogen-induced genes in male breast carcinoma: comparison with female breast carcinoma2013
Author(s)
Takagi K, Moriya T, Kurosumi M, Oka K, Miki Y, Ebata A, Toshima T, Tsunekawa S, Takei H, Hirakawa H, Ishida T, Hayashi S, Kurebayashi J, Sasano H, Suzuki T.
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Journal Title
Hormones and Cancer
Volume: 4(1)
Pages: 1-11
Peer Reviewed
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[Journal Article] Individual transcription activity of estrogen receptors in primary breast cancer and its clinical significance2012
Author(s)
Gohno T, Seino Y, Hanamura T, Niwa T, Matsumoto M, Yaegashi N, Oba H, Kurosumi M, Takei H, Yamaguchi Y, Hayashi S
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Journal Title
Cancer Medicine
Volume: 1(3)
Pages: 328-337
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The androgen metabolite-dependent growth in hormone receptor positive breast cancer as a novel aromatase inhibitor-resistance mechanism2012
Author(s)
Toru Hanamura, Toshifumi Niwa, Sayo Nishikawa, Hiromi Konno, Tatsuyuki Ghono, Yasuhito Kobayashi, Masafumi Kurosumi, Hiroyuki Takei, Yuri Yamaguchi, Ken-ichi Ito, Shin-ichi Hayashi
Organizer
Annual San Antonio Breast Cancer Symposium
Place of Presentation
San Antonio,USA
Year and Date
20121204-08
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