ミトコンドリアダイナミクスによる代謝調節機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591356
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 野村 政壽 九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)
• Keywords: ミトコンドリアダイナミクス / インスリン分泌 / 小胞体ストレス / Drp1 / 非アルコール性脂肪肝炎 / インスリン抵抗性

Research Abstract

ミトコンドリアダイナミクスの糖代謝恒常性維持における役割解明を目標に、１）膵β細胞からのインスリン分泌、膵β細胞維持機構、２）インスリン抵抗性発症機構におけるDrp1の機能解析を推進した。
１） 膵β細胞からのインスリン分泌、膵β細胞維持機構：膵β細胞特異的Drp1欠損マウス（Drp1βKO）はグルコース応答性インスリン分泌の低下、耐糖能異常を認め、週令とともに耐糖能障害が悪化する。組織学的解析により、膵ラ氏島の過形成を認め、Drp1βKO のラ氏島ではBrdU取り込み細胞の増加、TUNNEL陽性細胞の減少がみられた。β細胞保持においてもミトコンドリアダイナミクスが重要な役割を担っている可能性が示唆された。次に単離ラ氏島を用いて、DNAアレイ解析を行い、Drp1欠損に伴う遺伝子発現の変化を網羅的に解析した結果、Drp1欠損による膵ラ氏島の過形成を説明する一つとしてReg遺伝子群が上昇していることを明らかにした。さらにグルコース刺激による膵β細胞内[Ca2+]応答を観察したところ、[Ca2+]上昇ならびに回復の遅延を認めた。
２） インスリン抵抗性発症機構： Drp1floxマウスとAlb-CREマウスの交配により肝細胞特異的Drp1欠損マウス（Drp1LiKO）を作製した。Drp1LiKOマウスはインスリン感受性の亢進から耐糖能が著明に改善することを明らかにした。そこで脂肪組織におけるインスリンシグナルの活性化を検討したところ、インスリン受容体の下流に存在するAktのリン酸化が亢進し、インスリン感受性が亢進していることが明らかにした。肝臓でのミトコンドリアダイナミクスの変化が肝臓から発せられる代謝シグナルを介して全身の糖代謝を制御していることが示唆された。
全身の糖代謝恒常性維持に細胞レベルのミトコンドリアダイナミクスが大きく関与していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Expression of glucagon-like peptide I receptor and its effects on biological behavior in pancreatic neuroendocrine tumors. (2014)
  • Author(s): Cases AI, Ohtsuka T, Fujino M, Kozono S, Zhao M, Ohuchida K, Aishima S, Nomura M, Mizumoto K, Tanaka M.
  • Journal Title: Pancreas Volume: 43 Pages: 1, 6
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e3182a71537.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smad2 disruption in mouse pancreatic b cells leads to islet hyperplasia and impaired insulin secretion due to the attenuation of ATP-sensitive K+ channel activity. (2014)
  • Author(s): Nomura M, Hei-lay Z, Wang L, Morinaga H, Takayanagi R, Teramoto N
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 57 Pages: 157, 166
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3062-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolyl hydroxylase domain protein 2 plays a critical role in diet-induced obesity and glucose intolerance. (2013)
  • Author(s): Matsuura H, Ichiki T, Inoue E, Nomura M, Miyazaki R, Hashimoto T, Ikeda J, Takayanagi R, Fong GH, Sunagawa K
  • Journal Title: Circulation Volume: 127 Pages: 2078, 2087
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001742.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activin stimulates CYP19A gene expression in the human ovarian granulosa cell like KGN cells via the Smad2 signaling pathway. (2013)
  • Author(s): Nomura M, Sakamoto R, Morinaga H, Wang L, Mukasa C, Takayanagi R
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 436 Pages: 443, 448
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.124.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The cell polarity protein mInsc regulates neutrophil chemotaxis via a noncanonical G protein signaling pathway. (2013)
  • Author(s): Kamakura S, Nomura M, Hayase J, Iwakiri Y, Nishikimi A, Fukui Y, Takayanagi R, Sumimoto H
  • Journal Title: Dev Cell Volume: 26 Pages: 292, 302
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.06.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Smad2/3 and IRF4 play a cooperative role in interleukin-9-producing T cell induction. (2013)
  • Author(s): Tamiya T, Ichiyama K, Kotani H, Fukaya T, Sekiya T, Shichita T, Honma K, Yui K, Matsuyama T, Nakao T, Fukuyama S, Inoue H, Nomura M, Yoshimura A.
  • Journal Title: J Immunology Volume: 191 Pages: 2360, 2371
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301276.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles for corticotropin-releasing factor receptor type 1 in energy homeostasis in mice. (2013)
  • Author(s): Sakamoto R, Matsubara E, Nomura M, Wang L, Matsubara E, Kawahara Y, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R
  • Journal Title: Metabolism Volume: 62 Pages: 1739, 1748
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.08.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いた消化管味覚生理研究の最前線 (2014)
  • Author(s): 野村政壽
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 水前寺青年会館ホール
  • Year and Date: 20140327-20140330
• [Presentation] Mitochondrial dynamics in energy homeostasis (2013)
  • Author(s): Nomura M
  • Organizer: 35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • Place of Presentation: Osaka International Convention Center
  • Year and Date: 20130704-20130707
• [Presentation] A mammalian homolog of Inscuteable involves in the regulation of energy homeostasis in mice. (2013)
  • Author(s): Noguchi Y, Nomura M, Kamakura S, Sumimoto H, Takayanagi R
  • Organizer: 84th The Endocrine Society’s annual meeting
  • Place of Presentation: San Francisco Moscone Center
  • Year and Date: 20130615-20130618