造血器腫瘍における癌幹細胞特異的エネルギー代謝に関する基礎的研究

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591379
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 大西 一功 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (80252170)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤江 三千男 浜松医科大学, 実験実習機器センター, 技術専門員 (90397373) ; 柴田 清 浜松医科大学, 実験実習機器センター, 技術専門員 (80397372) ; 中村 悟己 浜松医科大学, 医学部, 特任研究員 (20377740)
• Keywords: メタボローム解析 / 白血病幹/前駆細胞 / 代謝酵素阻害剤

Research Abstract

本研究結果から得られた白血病幹細胞における代謝経路ヘキソキナーゼ（HK）、ホスホフルクトキナーゼ1, 2（PFK1, 2）、及びピルビン酸キナーゼ（PK）の活性化に基づき、これらの特異的な阻害剤（HK阻害剤としてヘキソキナーゼII阻害剤(3-BP)、PFK1, 2阻害剤としてPFKFB3阻害剤(3PO)、PK阻害剤としてAlkannin）による白血病幹細胞特異的増殖制御を可能にする治療法を確立することを目指した基礎的研究を行いました。 (1)白血病由来ALDHhi/CD34+細胞と健常人由来ALDHhi/CD34+細胞の細胞障害評価：3-BP、3PO、Alkanninのより白血病由来ALDHhi/CD34+細胞にのみ細胞増殖抑制効果が認められました。 (2)白血病幹細胞の分離と白血病幹細胞移植実験：フローサイトメトリー解析によりALDHhi/CD34+細胞を示す表面形質をもつ白血病幹細胞を免疫不全マウス（NOD/SCIDﾇｰﾄﾞﾏｳｽ）の背部皮下へ移植することにより、白血病担癌マウスを作成し、3-BP、3PO、Alkanninの腫瘍部位への皮下投与により、腫瘍増殖抑制効果が認められました。(3) 正常造血幹細胞への3-BP、3PO、Alkanninの細胞障害活性は白血病由来幹/前駆細胞に比べて軽度であった。
以上の結果より、3-BP、3PO、Alkannin等の代謝酵素阻害剤は白血病幹細胞を特異的に根絶する可能性がると推測できました。
(4)新規化合物の探索：今後、エネルギー代謝経路における標的酵素蛋白質を同定することにより、その蛋白質を特異的に阻害する物質、つまり、白血病幹細胞の代謝システムのキーとなる酵素を選択的に阻害する化合物を合成することで副作用がなく、治療効果の高い抗がん剤の実現を目指したいと考えています。

Research Products

• [Journal Article] Phosphorylated Sp1 is the regulator of DNA-PKcs and DNA ligase IV transcription of daunorubicin-resistant leukemia cell lines. (2014)
  • Author(s): Nishida Y, Mizutani N, Inoue M, Omori Y, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Suzuki M, Nozawa Y, Minami Y, Ohnishi K, Naoe T, Murate T.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 1839 Pages: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.bbagrm.2014.02.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of genetic and non-genetic factors on clinical responses to prochlorperazine in oxycodone-treated cancer patients. (2014)
  • Author(s): Tashiro M, Naito T, Ohnishi K, Kagawa Y, Kawakami J.
  • Journal Title: Clin Chim Acta. Volume: 429 Pages: 175-180
  • DOI: 10.1016/j.cca.2013.12.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of hematopoietic stem cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia: a retrospective analysis of JALSG-APL97. (2013)
  • Author(s): Fujita H, Asou N, Iwanaga M, Hyo R, Nomura S, Kiyoi H, Okada M, Inaguma Y, Matsuda M, Yamauchi T, Ohtake S, Izumi T, Nakaseko C, Ishigatsubo Y, Shinagawa K, Takeshita A, Miyazaki Y, Ohnishi K, Miyawaki S, Naoe T; Japan Adult Leukemia Study Group.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 104 Pages: 1339-1345
  • DOI: 10.1111/cas.12230.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer cachexia raises the plasma concentration of oxymorphone through the reduction of CYP3A but not CYP2D6 in oxycodone-treated patients. (2013)
  • Author(s): Naito T, Tashiro M, Ishida T, Ohnishi K, Kawakami J.
  • Journal Title: J Clin Pharmacol. Volume: 53 Pages: 812-818
  • DOI: 10.1002/jcph.112.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML experts. (2013)
  • Author(s): Ohnishi K
  • Journal Title: Blood Volume: 121 Pages: 4439-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-03-490003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JmjC-domain containing histone demethylase 1B-mediated p15(Ink4b) suppression promotes the proliferation of leukemic progenitor cells through modulation of cell cycle progression in acute myeloid leukemia. (2013)
  • Author(s): Nakamura S, Tan L, Nagata Y, Takemura T, Asahina A, Yokota D, Yagyu T, Shibata K, Fujisawa S, Ohnishi K.
  • Journal Title: Mol Carcinog. Volume: 52 Pages: 57-69
  • DOI: 10.1002/mc.20878.
  • Peer Reviewed