2012 Fiscal Year Research-status Report
ゲノム構造異常とエピゲノム異常の包括的解析に基づく新規骨髄腫治療法の開発
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23591399
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20305220)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 博 札幌医科大学, 道民医療推進学講座, 助教 (60570132)
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| Keywords | myeloma |
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| Research Abstract |
近年では多くの悪性腫瘍においてDNAのメチル化といったエピジェネテッィクな遺伝子異常が腫瘍の発生や進行において重要な役割を果たしていることが報告されてきている．その一例として，LINE-1等のDNA繰り返し配列のグローバルな低メチル化が染色体不安定性を生じるという報告がある．多発性骨髄腫における染色体異常は極めて多様であり、その解析は、骨髄腫の発生・進展機序の解明に有用である。染色体異常は多発性骨髄腫の予後因子としてこれまでにも広く知られるところであることから，我々は多発性骨髄腫におけるDNA繰り返し配列のメチル化レベルの評価を行い，DNAメチル化レベルと染色体異常との関連および予後やその他の臨床情報との関連に関し検討を行うこととした
ゲノム上に繰り返し現れる反復配列のDNAメチル化は、ゲノム全体のメチル化レベルを反映すると注目されている。長鎖散在反復配列（long interspersed nuclear element ; LINE）の代表であるLINE-1はゲノムの17%を占めており、興味深いことにレトロトランスポゾンの一種でもある。近年の報告では、がんでみられるゲノムワイドな低メチル化と染色体不安定性との関連が、LINE-1低メチル化に起因すると示唆されている。今回骨髄腫におけるLINE-1のメチル化レベルを解析したところ、正常形質細胞と比較し、MGUS症例、骨髄腫症例へと進展するにつれて、そのメチル化レベルが低下することを見出した。今後骨髄腫症例におけるLINE-1低メチル化が予後に及ぼす影響を検討する予定である。さらに、個々の症例においてアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション法を用いて染色体異常を解析し、LINE-1メチル化レベルとの関連も検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
多発性骨髄腫における染色体異常は極めて多様であり、その解析は、骨髄腫の発生・進展機序の解明に有用である。本研究は、次世代シークエンサーを用いたゲノム領域のDNA異常メチル化の解析を組み合わせ、ゲノム・エピゲノム異常を包括的に解析しすることが目的のひとつであった。これまでの研究でLINE-1のメチル化が正常の形質細胞、MGUS、多発性骨髄腫と病期が進行するに従い、低メチル化となっていることを確認した。このことは正常の形質細胞、MGUS、多発性骨髄腫と病期が進行するに従い染色体の欠損、転座が生じやすいことを意味しており、予後との関係が注目される。今後、LINE-1の低メチル化と多発性骨髄腫患者の予後との関係を検討する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、骨髄腫細胞株や臨床検体におけるDNA異常メチル化を網羅的に解析する目的で、次世代シークエンサーを用いて、メチル化しているゲノム領域を明らかにする。さらに、臨床検体におけるゲノム構造の異常やメチル化異常と、臨床情報における表現型（特に治療抵抗性）との相関を解析する。GeneSpring などのソフトウェアを用いてクラスター分析を行い、抗癌剤の効果予測に関与するゲノム構造異常とメチル化異常の同定を試みる。遺伝子発現を抑制するメチル化異常に関しては、遺伝子導入やメチル化阻害剤による標的遺伝子の発現回復により、薬剤感受性・細胞死抵抗性の変化に寄与するかどうかを検証する。同定されたゲノム構造異常とメチル化異常を指標とし、抗癌剤感受性グループと抵抗性グループとを層別化し、薬剤抵抗性の予測システムを開発する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
aCGHマイクロアレイ、aCGHラベル化試薬、プライマー、核酸抽出キット、Real-time PCR 、抗体 (MACS, FACS, Wb)、プラスチック器具、細胞培養液・FCS等を購入する予定。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Genomic vulnerability to LINE-1 hypomethylation is a potential determinant of the clinicogenetic features of multiple myeloma.2012
Author(s)
Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Yasui H, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, ItagakiM, Asaoku H, Ikeda H, Hayashi T, Imai K, Mori M, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y.
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Journal Title
Genome Med.
Volume: 4
Pages: 101-114
Peer Reviewed
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[Journal Article] Heat stress activates ER stress signals which suppress the heat shock response, an effect occurring preferentially in the cortex in rats.2012
Author(s)
Liu Y, Sakamoto H, Adachi M, Zhao S, Ukai W, Hashimoto E, Hareyama M, Ishida T, Imai K, Shinomura Y.
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Journal Title
Mol Biol Rep.
Volume: 39
Pages: 3987-3993
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies.2012
Author(s)
Kosawa M, Yonezumi M, Hashino S, Tanaka J, Nishio M, Kaneda M, Ota S, Koda K, Suzuki N, Yoshida M, Hirayama Y, Takimoto R, Torimoto Y, Mori A, Takahashi T, Iizuka S, Ishida T, et al.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 96
Pages: 748-57
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The significance of global hypomethylation of DNA repetitive elements in multiple myeloma2012
Author(s)
Aoki Y, Nojima M, Yasui H, Suzuki H, Maruyama R, Ikeda H, Hayashi T, Ishida T, Asaoku H, Shinomura Y.
Organizer
第74回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
Kyoto, Japan
Year and Date
20121019-20121019
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[Presentation] 多発性骨髄腫の発生におけるDNAメチロームの意義：MBDシーケンシング法によるアプローチ2012
Author(s)
Nojima M, Aoki Y, Yasui H, Maruyama R, Asaoku H, Ishida T, Tokino T, Mori M, Suzuki H, Shinomura Y.
Organizer
第71回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
Sapporo, Japan
Year and Date
20120920-20120920
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[Presentation] Hypomethylation of endogenous retrotransposons is correlated with frequent chromosomal deletions and poor prognosis in multiple myeloma.2012
Author(s)
Yasui H, Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Maruyama Y, Maruyama R, Yamamoto E, Itagaki M, Ikeda H, Hayashi T, Asaoku H, Imai K, Ishida T, Shinomura Y.
Organizer
17th Congress of the European Hematology Association
Place of Presentation
Amsterdam, Netherlands
Year and Date
20120615-20120615
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[Presentation] Hypomethylation of Retrotransposons is Correlated with Malignant Levels, Frequency of Chromosomal Aberrations, and Poor Prognosis in Multiple Myeloma.2012
Author(s)
Yasui H, Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Maruyama Y, Maruyama R, Yamamoto E, Itagaki M, Ikeda H, Hayashi T, Asaoku H, Imai K, Ishida T, Shinomura Y.
Organizer
JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
Place of Presentation
Kawagoe, Japan
Year and Date
20120526-20120527
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