2013 Fiscal Year Annual Research Report
白血病における骨髄微小環境誘導性ガレクチンー３の機能解析と新規分子標的治療の開発
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23591403
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
黒田 純也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70433258)
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / ガレクチン-3 / FTY720 / アポトーシス / BIM / BID / MCL-1 |
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| Research Abstract |
骨髄環境特異的に慢性骨髄性白血病(CML)細胞に発現が誘導されるGalectin-3(Gal-3)の分子細胞生物学的効果と制御法について研究した。遺伝子導入によりGal-3を安定的に過剰発現したCML細胞株亜株は親株に比して分子標的薬剤であるチロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)やdoxorubicin、cytarabineなど抗がん剤によるアポトーシス誘導に対して抵抗性を示した。また、Gal-3過剰発現によりアポトーシス抵抗性BCL-2ファミリー分子であるMCL-1の発現誘導が認められた。従前、われわれはTKIのBCR-ABL阻害によるCML細胞のアポトーシス誘導において、アポトーシス誘導性BH3-only protein (BIM、BAD、BID、PUMA、BIK、HRK、NOXA、BMF)のうち、BIMの誘導が必須であることを明らかにしてきた。Gal-3により発現亢進するMCL-1は、BIMに結合し、そのアポトーシス誘導作用を中和してしまうため、細胞死誘導効果が減弱すると想定される。これらの結果から、骨髄微小環境内ではCML細胞に対してTKIによってBCR-ABLシグナルを阻害しても、CML細胞を完全に駆逐することは困難となるものと推定される。そこで、BIMと同時にBIM以外のBH-3 only proteinを誘導・活性化しうる薬剤を探索的にスクリーニングしたところ、protein phosphatase 2A活性化剤であるFTY720がBCR-ABL非依存的にBIMならびにBIDを誘導・活性化することでTKIとの併用によりGal-3によるアポトーシス抵抗性を克服しうることを見出した。FTY720は多発性硬化症に対する免疫抑制剤として、現在、すでに日常診療に活用されている薬剤である。既存薬の新たな活用法が見出されたものと期待できる。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Suppression of SERPINA1-albumin complex formation by galectin-3 overexpression leads to paracrine growth promotion of chronic myelogenous leukemia cells.2014
Author(s)
Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Yamamoto-Sugitani M, Wada S, Kiyota M, Mizutani S, Chinen Y, Matsumoto Y, Nagoshi H, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Sato K, Taniwaki M.
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Journal Title
Leukemia Research
Volume: 38
Pages: 103-108
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] FTY720 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells via dual activation of BIM and BID and overcomes various types of resistance to tyrosine kinase inhibitors.2013
Author(s)
Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sasaki N, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M.
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Journal Title
Apoptosis
Volume: 18
Pages: 366-374
DOI
Peer Reviewed
