2013 Fiscal Year Annual Research Report
ヒストン修飾を介した造血器悪性腫瘍細胞の耐性化機構の解明と治療への応用
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23591405
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
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| Keywords | 造血器腫瘍 / エピジェネティクス / 薬剤耐性 |
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| Research Abstract |
造血器悪性腫瘍の薬剤耐性獲得において、特に骨髄内で増殖する多発性骨髄腫などの腫瘍細胞では、造血幹細胞の維持される骨髄微小環境との相互作用が重要な役割を果たしている。そこで、セルカルチャーインサートを用いて多発性骨髄腫細胞株を骨髄ストローマ細胞と接着状態で共培養し、抗がん剤に対する耐性（接着耐性）を再現するin vitroのシステムを構築した。そして、このシステムを用いて骨髄腫細胞の抗がん剤処理時のヒストン修飾様式の変化を接着時と非接着時で比較した。その結果、ストローマ細胞と非接着状態では抗がん剤処理によるアポトーシスの誘導に伴いヒストンH3K27のトリメチル化(H3K27me3)の誘導が観察されたが、接着状態ではアポトーシスの抑制と共にH3K27me3の抑制が観察された。なお、H3K27me3と同様転写抑制に働くH3K9、また、転写活性化に働くH3K4やH3K36のメチル化様式には接着/非接着状態間で違いは見られなかった。一方、抗がん剤作用時に誘導されるH3K27me3をメチル化阻害剤(DZNeP)により抑制すると細胞死の誘導は有意に抑制された。以上より、多発性骨髄腫細胞の接着耐性獲得には、H3K27me3の抑制が重要な役割を担っている可能性が明らかになった。これまでの報告によると、H3K27me3を介して負に制御される遺伝子として骨髄腫細胞の生存に必須のHOXA9やIRF4が示されている。ここから、接着シグナルを介したH3K27me3抑制によるこれら遺伝子の発現亢進が接着耐性獲得に働いている可能性を明らかにした。
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[Journal Article] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding.2013
Author(s)
Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e60649
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] BCR-ABL regulates death receptor expression for TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in Philadelphia chromosome-positive leukemia.2013
Author(s)
Kuroda I, Inukai T, Zhang X, Kikuchi J, Furukawa Y, Nemoto A, Akahane K, Hirose K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Yagita H, Tauchi T, Maeda Y, Sugita K.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 32
Pages: 1670-1681
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] HOX-mediated LMO2 expression in embryonic mesoderm is recapitulated in acute leukaemias.2013
Author(s)
Calero-Nieto FJ, Joshi A, Bonadies N, Kinston S, Chan WI, Gudgin E, Pridans C, Landry JR, Kikuchi J, Huntly BJ, and Gottgens B.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 32
Pages: 5471-5480
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding2013
Author(s)
Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
Organizer
第７５回 日本血液学会学術集会
Place of Presentation
札幌
Year and Date
20131011-20131013
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[Presentation] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding2013
Author(s)
Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
Organizer
14th International Myeloma Workshop
Place of Presentation
京都
Year and Date
20130403-20130407
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