ＡＩＲＥ遺伝子導入ＮＯＤマウスにおける糖尿病抑制機構の解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591437
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 西嶋 仁 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 助教 (60425410)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松本 満 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (60221595)
• Keywords: 糖尿病 / 自己免疫 / NOD / AIRE

Research Abstract

AIRE欠損が自己免疫疾患の発症をもたらすことから、AIREの過剰発現が自己免疫疾患の病態修復に働く可能性が考えられる。そこで申請者らはI型糖尿病のモデルマウスであるNODマウス受精卵にヒトAIRE遺伝子を導入し、AIREの過剰発現によって糖尿病の発症が阻止できるか否かを検討している。AIRE遺伝子導入にあたっては、AIRE本来の発現組織である胸腺髄質上皮細胞（mTEC）で十分な発現が得られることを企図してMHC class IIプロモーターを選択した。こうしてヒトAIRE cDNAをNODマウス受精卵に導入することによって合計４ラインのAIRE-Tg/NODを樹立したが、大変興味深いことに、導入ヒトAIRE遺伝子の発現レベルがもっとも高かった１ラインにおいて、糖尿病の発症が阻止された。この糖尿病阻止作用が、導入遺伝子による内在ゲノム遺伝子の破壊（insertional mutagenesis）によるものでないことを確かめるために、本年度は本ラインにおける導入遺伝子のゲノム挿入点を決定した。その結果、bHLH型転写因子の上流に遺伝子が挿入されていることを突き止めた。他方、他のラインにおいては、導入遺伝子の挿入箇所は、糖尿病抵抗性の本ラインとは異なっていた。
NODマウスにおける糖尿病発症には複数の遺伝子座が関与し、その発症メカニズムは複雑で未だに明らかではないが、自己寛容成立機構に働くAIRE遺伝子の導入によって糖尿病の発症が完全に阻止されたことは大変注目に値し、そのメカニズムを明らかにすべく、本年度は骨髄移植の実験を行った。その結果、糖尿病抵抗性には、主に骨髄細胞で発現するAIREが重要な役割を担っていることが判明した。AIREがどのような分子メカニズムによって自己寛容の成立機構に働いているかを解明すべく、本トランスジェニックの解析は重要な意義をもつと思われる。

Research Products

• [Journal Article] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement for Aire in their maturation program (2014)
  • Author(s): Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M., Morimoto, J., Hirota, F., Takahashi, S., Luche, H., Fehling, H.J., Mouri, Y., Matsumoto, M.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 192 Pages: 2585-2592
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302786
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Which model better fits the role of Aire in the establishment of self-tolerance: the transcription model or the maturation model? (2013)
  • Author(s): Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Morimoto, J., Matsumoto, M., Mouri, Y.
  • Journal Title: Front. Immunol. Volume: 4 Pages: 1-4
  • DOI: 10.3389/fimmu.2013.00210
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement for Aire in their maturation program (2013)
  • Author(s): Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M., Morimoto, J., Hirota, F., Takahashi, S., Luche, H., Fehling, H.J., Mouri, Y.
  • Organizer: The 6th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 芝蘭会館（京都府）
  • Year and Date: 20130603-20130607
• [Presentation] AIRE遺伝子を導入したHeLa細胞における細胞周期依存的なAIREタンパク質のリン酸化 (2013)
  • Author(s): 西嶋 仁、毛利安宏、西川裕美子、松本 満
  • Organizer: 第54回日本生化学中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 徳島大学大塚講堂（徳島県）
  • Year and Date: 20130531-20130601
• [Presentation] Temporal fate-mapping study reveals essential roles of Aire in the maturation program of Aire-expressing cell lineage (2013)
  • Author(s): Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H.
  • Organizer: IMMUNOLOGY 2013-AAI Annual Meeting
  • Place of Presentation: Hawaii Convention Center（USA）
  • Year and Date: 20130503-20130507
• [Presentation] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement of Aire for their full maturation program (2013)
  • Author(s): Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H., Matsumoto, M.
  • Organizer: Controversies in Rheumatology and Autoimmunity
  • Place of Presentation: Hotel Novotel Budapest City（Hungary）
  • Year and Date: 20130404-20130406
• [Presentation] Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals a requirement of Aire for their maturation program
  • Author(s): Matsumoto, M., Nishikawa, Y., Mouri, Y., Nishijima, H.
  • Organizer: 15th ICI2013
  • Place of Presentation: MiCo Milano Congressi（Italy）
• [Presentation] Requirement of Aire expression within thymic medulla but not cortex for establishing self-tolerance
  • Author(s): Nishijima, H., Morimoto, J., Mouri, Y., Nishikawa, Y., Ikuta, K., Matsumoto, M.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県）