2012 Fiscal Year Research-status Report
自己抗原をプロテオミクスで同定しＲＡの診断、病態解明、治療に展開する横断的研究
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23591439
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
川上 純 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90325639)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大山 要 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (50437860)
山崎 聡士 広島大学, 大学病院, 病院助教 (30367388)
玉井 慎美 長崎大学, 保健・医療推進センター, 助教 (60380862)
折口 智樹 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90295105)
有馬 和彦 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (30423635)
阿比留 教生 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00380981)
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| Keywords | RA / 滑膜細胞 / TSP-1 / TGF-β1 / VEGF / サイトカイン/増殖因子 / 疾患活動性 / パワードプラ |
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| Research Abstract |
私たちはイムノコンプレキソーム解析法を用いて、関節リウマチ（RA）（晩期RAおよび治療ナイーブの早期RA）の血清中にはTSP-1およびPF-4を含有する免疫複合体が検出されることを見出した。PF-4と比較してTSP-1を含有する免疫複合体の陽性率は早期RAでも50%以上と高率であり、PF-4に関しては、早期RAでは陽性率が低い。そこで、RA滑膜組織および培養滑膜線維芽細胞（FLS）を用いたTSP-1のin vitro解析を行った。変形性関節症（OA）と比較してRA滑膜組織では、滑膜表層細胞のTSP-1の発現は強く検出された。種々のサイトカイン/増殖因子を加えて滑膜線維芽細胞を培養し、培養上清のTSP-1をELISAで検討すると、TGF-β1が最も強くTSP-1産生を誘導した。TGF-β1のTSP-1産生誘導はreal-time RT-PCRでも確認され、翻訳修飾によると考えられた。RAの治療経過による検討を、疾患活動性、超音波パワードプラ指数、血清/血漿のTSP-1、TGF-β1およびVEGFの計時的な解析で評価した。抗リウマチ治療が奏功した9症例で検討したが、疾患活動性（DAS28、SDAI）の低下と並行して超音波パワードプラ指数、TSP-1、TGF-β1およびVEGFの減少が明らかに認められた。以上の結果より、RA滑膜組織の炎症性ニッチではTGF-β1などのサイトカイン/増殖因子が過剰に産生され、それが滑膜細胞のTSP-1/VEGFの産生を誘導して、そのバランスで新生血管が豊富なRA滑膜炎を惹起すると考えられた。また、過剰に産生されたTSP-1が免疫系に認識され、抗TSP-1抗体（TSP-1を含む免疫複合体）が誘導されることが示唆された。今後はこの機序の詳細をより網羅的手法を用いて確認し、免疫細胞にも展開していきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
イムノコンプレキソーム解析法で明らかとなったRAの新たなバイオマーカー：TSP-1に照準を絞り、その機能解析を行った。その結果、TSP-1が滑膜細胞から産生され、その産生機序が血管新生と関連することが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
培養滑膜線維芽細胞を用いてのTGF-β1/TSP-1/VEGF axisの詳細をin vitroで検討し、in vivoではより多数症例を用いた臨床評価を予定する。また、滑膜線維芽細胞でのTGF-β1/TSP-1/VEGF axisの確立とともに、この機序の免疫細胞やモデル動物への展開を予定する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
上記の推進方策に則り、研究費を効率的に使用する予定である。
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[Journal Article] Treatment discontinuation in patients with very early rheumatoid arthritis in sustained simplified disease activity index remission after synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug administration.2012
Author(s)
Kita J, Tamai M, Arima K, NakashimaY, Suzuki T, Kawashiri S. Y, Iwamoto N, Okada A, Koga T, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Ida H, Aoyagi K, Uetani M, Eguchi K, Kawakami A
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Journal Title
Modern Rheumatology
Volume: 22
Pages: 346-352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Magnetic resonance imaging (MRI)detection of synovitis and bone lesions of the wrists and finger joints in early-stage rheumatoid arthritis:comparison of the accuracy of plain MRI-based findings and gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced MRI-based findings.2012
Author(s)
Tamai M, Kawakami A, Uetani M, Fukushima A, Arima K, Fujikawa K, Iwamoto N, Aramaki T, Kamachi M, Nakamura H, Ida H, Origuchi T, Aoyagi K, Eguchi K
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Journal Title
Modern Rheumatology
Volume: 22
Pages: 654-658
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Delayed treatment with tumor necrosis factor inhibitors in incomplete responders to synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs shows an excellent effect in patients with very early rheumatoid arthritis with poor prognosis factors.2012
Author(s)
Kita J, Tamai M, Arima K, Kawashiri S.Y, Koga T, Yamasaki S, Nakamura H, Origuchi T, Aramaki T, Nakashima M, Fujikawa K, Tsukada T, Ida H, Aoyagi K, Uetani M, Eguchi K, Kawakami A, et al
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Journal Title
Modern Rheumatology
Volume: 22
Pages: 195-201
DOI
Peer Reviewed
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