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2012 Fiscal Year Research-status Report

自己免疫疾患における病原性自己抗体の産生機序の解析

Research Project

Project/Area Number 23591447
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

廣畑 俊成  北里大学, 医学部, 教授 (90189895)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永井 立夫  北里大学, 医学部, 講師 (60365947)
KeywordsBリンパ球 / Tリンパ球 / 抗体産生 / アバタセプト / CTLA-4 / 抗CD3抗体 / クラススイッチ / Staphylococcus aureus
Research Abstract

自己免疫疾患における病原性自己抗体の産生機序の解析にあたって、本年度はT細胞によるB細胞の抗体産生抑制機序の解明を昨年度に引き続き行った。T細胞の活性化に伴って出現するCTLA-4分子がB細胞表面に存在するCD80/CD86分子を介して抑制シグナルを伝達するのではないかという仮説を立て、その検証を試みた。その検証にあたっては固相化抗CD3抗体によるT細胞依存性のB細胞活性化のシステムを用いた。このシステムでは、T細胞は強力な抗体産生抑制作用を発揮して、その抑制能はT細胞をmitomycin C(MMC)で処理することで消失することがわかっている。このシステムにてMMC非処理のT細胞存在下抗CTLA4抗体を添加するとIgM産生が約2倍増加した。またT細胞をMMC処理するとIgMの産生は増加したが、その際にT細胞のCTLA4の発現も有意に低下していた。従って、CTLA-4分子がB細胞表面のCD80/CD86分子を介して抗体産生を抑制することが裏付けられた。ただCTLA4/Tg融合蛋白であるアバタセプトは、末梢血B細胞をStaphylococcus aureus (SA) とIL-2にて刺激した際のIgM産生をむしろ増強した。SA刺激は生理的な状態を反映していないと考えられることから、soluble CD40リガンドとIL-2+IL-10を用いたより生理的なB細胞の刺激システムを構築して再度検討してゆく予定である。
一方固相化抗CD3抗体によるT細胞依存性のB細胞活性化のシステムにおいてIgG型の自己抗体が産生されるかについて検討を行ったが、抗DNA抗体・抗Sm抗体・抗RNP抗体のいずれも検出されなかった。IgM型の抗体については抗DNA抗体のみ検出された。次年度は抗DNA抗体について、そのIgG型へのクラススイッチがin vitroで誘導できるか検討を行ってゆく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

B細胞を精製して免疫グロブリン産生を誘導するシステムの構築、特に固相化抗CD3抗体によるT細胞依存性のB細胞活性化のシステムをうまく作動させることができ、T細胞による抗体産生抑制にCTLA4が関与することを証明することができた点は大きな進歩と考えられる。さらにこのシステムを用いて、健常人末梢血のB細胞のレパートリーにIgM型の抗DNA抗体産生細胞はいるものの、抗Sm抗体・抗RNP抗体産生細胞は検出できないことも明らかになった。

Strategy for Future Research Activity

CTLA4/Tg融合蛋白であるアバタセプトはStaphylococcus aureus (SA) とIL-2にて刺激した際のIgM産生をむしろ増強したが、SA刺激は生理的な状態を反映していないと考えられることから、soluble CD40リガンドとIL-2+IL-10を用いたより生理的なB細胞の刺激システムを構築して再度検討してゆく必要がある。また、自己抗体のなかではまず抗DNA抗体について、そのIgG型へのクラススイッチがin vitroで誘導できないかについて検討を行ってゆく予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

ほとんどの研究費は本年同様消耗品に充当する。

  • Research Products

    (12 results)

All 2012 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Clinical characteristics of Neuro-Behcet’s disease in Japan: a multicenter retrospective analysis.2012

    • Author(s)
      Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: 22 Pages: 405-413

    • DOI

      10.1007/s10165-011-0533-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Serum level of soluble CX3CL1/fractalkine is elevated in patients with polymyositis and dermatomyositis, which is correlated with disease activity.2012

    • Author(s)
      Suzuki F, Kubota T, Miyazaki Y, Ishikawa K, Ebisawa M, Hirohata S, Ogura T, Mizusawa H, Imai T, Miyasaka N, Nanki T
    • Journal Title

      Arthritis Res Ther

      Volume: 14 Pages: R48

    • DOI

      10.1186/ar3761

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Changes in Biomarkers Focused on Differences in Disease Course or Treatment in Patients with Neuro-Behçet's Disease.2012

    • Author(s)
      Hirohata S, Kikuchi H
    • Journal Title

      Intern Med

      Volume: 51 Pages: 3359-3365

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors associated with depression in patients with rheumatoid arthritis.2012

    • Author(s)
      Shikanai H, Iwamitsu Y, Endo H, Hirohata S
    • Journal Title

      臨床リウマチ

      Volume: 24 Pages: 20-28

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical features of 405 Japanese patients with systemic sclerosis.2012

    • Author(s)
      Hashimoto A, Endo H, Kondo H, Hirohata S
    • Journal Title

      Modern Rheumatol

      Volume: 22 Pages: 272-279

    • DOI

      10.1007/s10165-011-0515-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Incidence and the risk factor of malignancy in Japanese patients with systemic sclerosis.2012

    • Author(s)
      Hashimoto A, Arinuma Y, Nagai T, Tanaka S, Matsui T, Tohma S, Endo H, Hirohata S
    • Journal Title

      Intern Med

      Volume: 51 Pages: 1683-1688

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Luncheon Seminar 5-2 Behcet’s disease

    • Author(s)
      Hirohata S
    • Organizer
      The Asia Pacific Meeting of Vasculutis and ANCA Workshop 2012
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Invited
  • [Presentation] Infliximab therapy for Chronic progressive Neuri-Behcet's diseaseE: A 6-year follow-up study.

    • Author(s)
      Kikuchi H. Kimura Y, Asako K, Takayama M, Kono H, Ono Y, Hirohata S
    • Organizer
      EULAR 2012(欧州リウマチ会議)
    • Place of Presentation
      Berlin
  • [Presentation] Cyclosporine-related and cyclosporine-unrelated acute neurological events in Behcet’s disease.

    • Author(s)
      Hirohata S, Kikuchi H, Sawada S, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y
    • Organizer
      15th International Conference on Behcet’s disease
    • Place of Presentation
      Yokohama
  • [Presentation] Cerebrospinal fluid IL-6 and anti-NMDA receptor NR2 antibodies as surrogate markers for CNS disease activity in SLE.

    • Author(s)
      Hirohata S, Arinuma Y, Ogawa E
    • Organizer
      76th Annual Scientific Meeting, American College of Rheumatology(米国リウマチ学会)
    • Place of Presentation
      Wahington DC
  • [Book] II.リウマチ膠原病 ベーチェット病 「アレルギー・リウマチ膠原病診療 最新ガイドライン」2012

    • Author(s)
      廣畑俊成
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      総合医学社
  • [Book] X-2全身性エリテマトーデス、「診療ガイドライン UP-TO-DATE 2012-2013」2012

    • Author(s)
      廣畑俊成
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      メデイカルレビュー社

URL: 

Published: 2014-07-24  

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