2011 Fiscal Year Research-status Report
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23591450
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| Research Institution | Toin University of Yokohama |
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Principal Investigator |
西村 裕之 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 教授 (60189313)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大辻 希樹 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 講師 (30398664)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / SLE / Fcgr2b / FcgRIIB / MHC class II / 自己免役疾患 / NZB mice / NZW mice |
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| Research Abstract |
全身性エリテマトーデス(SLE)では免疫系の自己寛容が破綻し、抗体の親和性成熟をもたらす機序が自己抗体産生において作動する。さらにSLEでは、自己反応性の免疫細胞クローンの異常に帰せられるべき自己抗体産生が、広汎なCD4陽性T細胞レパートリーの自発的活性化と機能異常を背景として起こることが特徴である。申請者はマウスSLEモデルにおいて、B細胞系の寛容破綻とCD4陽性T細胞のポリクローナルな異常が、それぞれFcgr2b遺伝子とMHC class II遺伝子を中核とする異なる多遺伝子支配下にあり、その相互作用がSLE発症をもたらす枢軸的異常シグナル経路を規定している可能性があることを報告した。本研究では免疫系のシグナル伝達に関する先験的情報と、自己免疫応答を基礎づけるcomponent phenotypeを対象とする量的遺伝学の方法により、これらの多遺伝子相互作用がもたらす枢軸的異常シグナル経路の本質を分子論的に明らかにする。 平成23年度は、超遠心によって精製したウシγグロブリン(DBGG)によって誘導されるウシγグロブリン(BGG)特異的免疫寛容誘導がFcgr2b遺伝子発現に依存した現象であること、さらにFcgr2b遺伝子欠損が免疫寛容誘導能の遺伝的欠如として表現されるためには、Fcgr2b遺伝子に密接に連鎖するSLAM遺伝子族の多型が自己免疫疾患感受性を担う系統に由来していることが必要であること、すなわちFcgr2b遺伝子欠損とSLAM遺伝子族の多型のepistaticな相互作用が自己免疫病態表現に必要であることを明らかにした。平成24年度は、これらの知見をもとに、免疫寛容の遺伝的欠損を基礎づけるcomponent phenotypeに着目し、SLE発症を規程する異常シグナル経路の本質を探る。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
自己寛容破綻に主要な役割を果たしていると考えられるFcgr2b遺伝子に関して、遺伝子欠損マウスを用いて研究を進めた結果、Fcgr2b遺伝子の発現異常が自己寛容破綻として表現されるためには、密接に連鎖するSLAM遺伝子族の特定のハプロタイプとの相互作用が必要であることが明らかにされた。この知見に基づいて、現在本研究の目的達成のための実験計画を再検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者はマウスSLEモデルにおいて、B細胞系の自己寛容破綻とCD4陽性Ｔ細胞のポリクローナルな異常が、それぞれFcgr2b遺伝子とMHC class II遺伝子を中核とする異なる多遺伝子支配下にあること、それらの相乗効果がループス腎炎等の重篤な自己免疫病態の表現に必要であることを示した。現在、特にFcgr2b遺伝子異常が自己寛容破綻として表現される機序についての解析が進みつつある。しかしながら、本研究の目的は疾患感受性に関与するポリジーンのひとつひとつを同定するのではなく、ポリジーンの相乗的効果を背景として発生する枢軸的異常シグナル経路についての洞察を得ることを目的とする。平成24年度はそのための研究計画を具体化する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
SLEモデル(NZB x NZW)F1 マウスを双方の親系NZB系とNZW系に退交配し、雌の退交配マウスの集団を得る。これらのマウスについて、末梢血リンパ球の表現型と自己抗体産生を調べ、自己免疫病態について最高値を示す個体群と最低値を示す個体群を選別し、脾臓リンパ球よりRNAを抽出するとともに、Enzyme ImmunoassayによるIfn-α等の血液中のサイトカイン等の定量、ビーズアレイを用いた末梢血リンパ球についての網羅的遺伝子発現解析を行い、発症群において特異的な遺伝子発現を同定する。さらに、それらの遺伝支配について対交配マウスにおいて明らかにする。 以上の研究計画の実施に必要な、モデルマウス系統の購入、合成オリゴヌクレオチド、DNAシーケンサ用消耗品、耐熱性DNAポリメラーゼ等の消耗品が主な研究費の支出対象である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Susceptibility loci for the defective foreign protein-induced tolerance in New Zealand Black mice: Implication of epistatic effects of Fcgr2b and Slam family genes.2011
Author(s)
Fujii T, Hou R, Sato-Hayashibara A, Obata M, Ohtsuji M, Ikeda K, Mitsui K, Kodera Y, Shirai T, Hirose S, Nishimura H
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Journal Title
Eur. J. Immunol.
Volume: 41
Pages: 2333-2340
Peer Reviewed
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[Journal Article] Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus in rheumatoid arthritis in a new mouse model with Fcγ receptor type IIb-deficient C57BL/6 genetic background.2011
Author(s)
Sato-Hayashizaki A, Ohtsuji M, Lin Q, Hou R, Ohtsuji N, Nishikawa K, Tsurui H, Sudo K, Ono M, Izui S, Shirai T, Takai T, Nishimura H, Hirose S
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Journal Title
Arthritis Rheum
Volume: 63
Pages: 2930-2938
Peer Reviewed
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[Presentation] Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus for rheumatoid arthritis in a new mouse model with FcgRIIB-deficient C57BL/6 genetic background.2011
Author(s)
Sato A, Ohtsuji M, Lin Q, Ohtsuji N, Nishikawa K, Tsurui H, Ono M, Shirai T, Takai T, Nishimura H, Hirose S.
Organizer
日本免疫学会総会・学術集会
Place of Presentation
幕張メッセ、千葉市
Year and Date
2011年11月27～29日
