ＪＡＫｓ ＳＴＡＴｓを標的とした新たなＲＡ治療法の開発

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23591452
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 右田 清志 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 病因解析研究部長 (60264214)
• Keywords: 関節リウマチ / 炎症性サイトカイン / JAKキナーゼ / STAT / JAK阻害剤

Research Abstract

JAK阻害剤の関節リウマチ（RA）の治療の有用性を明らかにする目的で、RA由来の炎症滑膜細胞を用いその抗炎症効果を検討した。RA滑膜細胞をIL-6あるいはIL-6系サイトカインであるオンコスタチンMで刺激すると、JAKs/STATs分子が活性化（リン酸化）され、急性期蛋白である血清アミロイドA蛋白（SAA）の遺伝子発現が誘導された。JAK3阻害剤であるトファシチニブ、JAK1,2阻害剤であるバリシチニブは、このIL-6系サイトカインで誘導されるJAKs/STATsの活性化を阻害し、SAA遺伝子発現を抑制することを明らかにした（発表論文1）。またトファシチニブ、バリシチニブは、JAK1,2,3の活性化を阻害することより、Pan-JAK阻害剤であることが示唆された。これらのin vitroでのJAK阻害剤の抗炎症効果を臨床的に検証する目的で、トファシチニブで治療を行ったRA患者の血清を解析した。トファシチニブ投与前、および投与4週後の血清を用いSAAおよびIL-6を測定した所、トファシチニブはSAA、IL-6の濃度を低下させることを明らかにした（発表論文2）。以上の結果より、JAK阻害剤は、RA患者の血清IL-6を低下させることが、抗炎症に働くことを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

低分子化合物を用いたJAK阻害が、関節リウマチ滑膜細胞のIL-6系サイトカインで誘導されるシグナル伝達をブロックし、様々な炎症メディエータの産生を抑制し、抗炎症に働くことを明らかにした。これらの研究成果は、Journal of Rheumatology, Arthritis Research and Therapyなどのリウマチに関する国際ジャーナルに原著論文として発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

関節リウマチ患者由来の生体試料を用いJAK/STATシグナル伝達ブロックが、抗炎症につながることをIn vitroの実験系で明らかにした。今後は、これら研究結果が、実際の臨床現場で確認できるか明らかにする。すでにJAK阻害剤は、抗リウマチ剤として日本で承認された。JAK阻害剤の投与をうけている患者の血清を用い、JAK阻害剤が各種炎症性サイトカインにどのように影響するか明らかにする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究成果が予想より早く得られ、これら結果の論文化にエフォートを追加したため、研究費の残額が生じた。今後、in vitroの実験で得られた知見が、in vivoの生体の現象を反映しているか、臨床検体を用い検証する。具体的には、JAK阻害剤投与前後での血清サイトカインの変化をELISA、ELIS potで測定し、JAK阻害剤の抗リウマチ効果と血清炎症性サイトカインとの関係を明らかにする。
トファシチニブ投与前後で、RA患者血清を用い、ELISA法で、IL-6、SAA測定しその変化を明らかにする。さらにELIS potを用い炎症性サイトカインを包括的に測定し、トシリズマブで治療前後で、変動するサイトカインを明らかにする。同時にRAの測動性示標（DAS28）も同時に測定し、RA測動性示標と相関のある炎症性サイトカインを明らかにする。最終的にはJAK阻害剤の治療標的となっているサイトカインを臨床検体を用い明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. (2014)
  • Author(s): Migita K1, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, Sakai T, Nakamura M, Motokawa S, Nakamura T, Kawakami A.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol. Volume: 175 Pages: 208-214
  • DOI: 10.1111/cei.12234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) signalling pathway in rheumatoid synovial fibroblasts using small molecule compounds. (2013)
  • Author(s): Migita K, Izumi Y, Torigoshi T, Satomura K, Izumi M, Nishino Y, Jiuchi Y, Nakamura M, Kozuru H, Nonaka F, Eguchi K, Kawakami A, Motokawa S.
  • Journal Title: Clin Exp Immunol. Volume: 174 Pages: 356-363
  • DOI: 10.1111/cei.12190
  • Peer Reviewed