2012 Fiscal Year Research-status Report
ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の細胞内分子機構の解明
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23591498
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
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| Keywords | ライソゾーム病 / 小児神経疾患 / 脂質代謝異常症 / 治療法開発 / ケミカルシャペロン / コレステロール / 小胞体 |
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| Research Abstract |
先天性代謝異常症であるライソゾーム病の多くは小児期に重篤な中枢神経障害を主症状に発症する神経難病であり、中枢神経病態に対する根治治療法はない。私はこれまで、GM1-ガング
リオシドーシス、ゴーシェ病、ファブリ病などに対するケミカルシャペロン療法の開発研究を行い、有効性を示す化合物の同定を行ってきた。一方で、シャペロン効果は変異型特異的で、シャペロン効果の細胞内の分子機構は不明な点が多く、これらを解決することは今後のシャペロン化合物の開発に必須と考える。本年度は既存のシャペロン化合物を用い、シクロデキストリンによる細胞膜脂質含量の低下がシャペロン効果に与える影響を調べた。結果、細胞膜コレステロールとリン脂質含量を低下する効果のある６種類のシクロデキストリンいずれもシャペロン効果に対する有意な影響を認めなかった。一方、小胞体蛋白質分解系の阻害剤の効果を調べた結果、celastrolなどにおいて、変異α-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果の増強効果を認めた。さらに、蛋白質疎水残基に結合する蛍光色素を用い、ライソゾーム酵素蛋白質のフォールディングを蛍光定量により測定できる系を確立した。今後は、celastrol以外の小胞体蛋白質阻害剤の効果を調べる。また、蛋白質フォールディング測定系を用いた新規シャペロン候補化合物の探索を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存シャペロン化合物の効果に対する相乗効果を指標にして、シクロデキストリンによる効果は見いだせなかったが、いくつかの小胞体蛋白質分解阻害剤が効果を示すことを見いだすことができた。また、新規シャペロン化合物探索のため、蛍光標識を用いたライソゾーム蛋白質フォールディング検出系を新規に確立することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
小胞体蛋白質分解系とシャペロン効果に関し、1) celastrol以外の阻害剤について、効果を検討する、2) 小胞体蛋白質理フォールディングに関わる熱ショック蛋白質とシャペロン効果について検討する、3) ユビキチン分解系とシャペロン効果の関連性について検討を行う。また、ライソゾーム蛋白質のフォールディングを蛍光検出できる系を用い、新規シャペロン候補化合物の探索を進める。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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Research Products
(12 results)
