2013 Fiscal Year Annual Research Report
ライソゾーム病神経変性におけるオートファジー機能の解明と誘導・阻害による治療研究
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23591511
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
田中 あけみ 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30145776)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 光代 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, その他 (40122080)
瀬戸 俊之 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60423878)
澤田 智 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60585991)
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| Keywords | 神経変性 / ライソゾーム病 / オートファジー / 神経治療薬 |
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| Research Abstract |
ライソゾーム病の神経障害のメカニズムとして、オートファジーの亢進が重要とされている。ライソゾーム病のひとつであるムコ多糖症II型のモデルマウス（IDS-KO）を用いて組織学的に検討し、オートファジーを阻害する薬物投与により神経障害の治療薬開発に結び付けることを目的に研究を行った。
生後2日目から8週までのIDS-KOの脳組織につき、ポリユビキチン化タンパク質をオートファゴソームにつなぐp62およびミトコンドリアがオートファジーを受けて現れるSCMASの染色を行ったところ、6週齢より陽性反応を示した。20週齢のIDS-KOの脳組織の電子顕微鏡所見では、大小の空胞が細胞質に充満したミクログリアおよびアストロサイトが脳全体に認められ、ムコ多糖等の蓄積によるオートファジーの亢進によりライソゾームが膨化していると推測された。神経細胞は正常の形態であった。神経細胞の変化は25週齢において初めて認められ、胞体内に淡い渦巻状の封入体が多数出現した。空胞化したミクログリアの数はむしろ減少していた。生後4週齢よりオートファジーの抑制作用があるクロロキンを経口投与し25週齢で観察したところ、異常封入体を持つ神経細胞は存在せず20週齢マウスと似た病期であった。このことから、オートファジーの抑制により病状の進行を遅らせる可能性が推測された。36週齢のIDS-KOを用い、関連物質を免役染色にて検索した。GM3の染色では、IDS-KOの大脳皮質においてミクログリアおよび神経細胞に強い陽性反応を認め、細胞膜変性が推測された。ミトコンドリアの変性を示すTOMも神経細胞で強陽性を示し、オートファジーの亢進が推測された。Ubiquitinはミクログリアで強い陽性を認め、ユビキチン-プロテオソーム系の亢進が推測された。PDIは、正常コントロールマウスと差を認めず、小胞体ストレス反応の亢進は大きくないと推測された。
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[Journal Article] Impact of Enzyme Replacement Therapy and Hematopoietic Stem Cell Therapy on Growth in Patients with Hunter Syndrome2014
Author(s)
Pravin Patel, Yasuyuki Suzuki, Akemi Tanaka, Hiromasa Yabe, Shunichi Kato, Tsutomu Shimada, Robert W. Mason, Kenji E. Orii , Toshiyuki Fukao, Tadao Orii, Shunji Tomatsu
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 1
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Presentation] Efficacy of Hematopoietic Stem Cell Transplantation versus Enzyme Replacement Therapy on Brain Function in the Patients with Mucopolysaccharidosis Type II2014
Author(s)
22) Tanaka A, Hamazaki T, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Kosuga M. Shinpo M, Yabe H, Ishige M, Mugishima H, Tabuchi K, Kato S.
Organizer
10th Annual Symposium of Lysosomal Disease Network
Place of Presentation
Manchester Grand Hyatt, San Diego, U.S.A.
Year and Date
20140210-20140214
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[Presentation] Efficacy of enzyme replacement therapy versus hematopoietc stem cell transplantation on brain in MPS II2013
Author(s)
12) Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Hamazaki T, Kosuga M. Sawada T, Yabe H, Ishige M, Mugishima H, Kato S.
Organizer
12th International Congres of Inborn Errors of Metabolism
Place of Presentation
Palau de Congressos de Catalunya, Barcelona, Spein
Year and Date
20130903-20130906
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