2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＤＵＯＸ２遺伝子変異による先天性甲状腺機能低下症の有病率・臨床像・分子機序の解明
| Project/Area Number |
23591517
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
長谷川 奉延 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20189533)
|
|---|
| Keywords | 先天性甲状腺機能低下症 / DUOX2 / TSHR / 分子機能 |
|---|
| Research Abstract |
甲状腺細胞濾胞面に発現するDUOX2による過酸化水素供給は甲状腺ホルモン合成系の律速段階である。以下のようにDUOX2異常症の疾患概念（有病率、臨床像および分子機能喪失機序）を確立し、当初の目的を達成した。
１．両アリル性DUOX2変異による永続性先天性甲状腺機能低下症（CH）有病率：我が国一般人口において1/44,000、CH 患者集団において8/102(7.8%)である。両アリル性DUOX2変異は我が国の永続性CHの遺伝的原因として最多であり、27/230(12%)を占める。
２－１．両アリル性DUOX2変異保有者の臨床像：新生児期にもっとも重症で、1歳以降軽症化する。すなわち、1歳以降TSHを正常化させるために必要な体重あたりLevothyroxine投与量（μg/kg/日）は減少する。両アリル性DUOX2変異保有者の一部は治療中断が可能である一過性CHを示し、さらに稀ではあるが遅発型CHを示すこともある。両アリル性DUOX2変異保有者は必ずしもヨード有機化障害を認めるとは限らない。
２－２．片アリル性DUOX2変異保有者の臨床像： DUOX2変異によるCHの遺伝形式は常染色体劣性遺伝であることを世界で初めて明らかにした。すなわち、片アレル性DUOX2変異保有者の1％未満が、片アレル性DUOX2変異かつ片アレル性TSHR変異の二重保有者の3.7%がCHを発症するにすぎない。
３．変異DUOX2 分子機能喪失機序：変異DUOX2の発現実験系での機能解析方法を確立した。すなわち、HEK293細胞を用いた一過性強制発現により、野生型および変異型DUOX2 の過酸化水素産生能を定量化することに成功し、変異DUOX2の過酸化水素産生能低下という分子機能喪失をin vitroで再現した。DUOX2 分子の機能解析方法の確立はシカゴ大学について世界で二番目であり、我が国において初めてである。
|
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Monoallelic mutations in TSHR and DUOX2 do not act as single Mendelian factors but as risk factors for congenital hypothyroidism: Pathway burden hypothesis.2013
Author(s)
Abe K. Narumi S, Amano N, Ishii T, Muroya K, Asakura Y, Adachi M, Sasaki G, Nagasaki K, Abe T, Hasegawa T
Organizer
9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology ESPE-PES-APEG-APPES-ASPAE-JSPE-SLEP
Place of Presentation
Milan, Italy
Year and Date
20130919-20130922
-
