2013 Fiscal Year Research-status Report
ＮＯＧマウスを用いたＷＩＰ欠損症およびＷＡＳＰ異常症の発症機構と分子病態の解明
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23591528
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
笹原 洋二 東北大学, 大学病院, 講師 (60372314)
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| Keywords | 原発性免疫不全症 / Wiskott-Aldrich症候群 / WASP / WIP |
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| Research Abstract |
これまでの研究代表者のWiskott-Aldrich症候群の分子機構に関する研究成果を基盤とし、ヒトCD34陽性造血幹細胞への変異WASP(Wiskott-Aldrich syndrome protein)遺伝子の導入とヒト化NOGマウスを用いた実験系により、以下の二つの実験を進めた。
1.恒常的活性化変異WASPによるX染色体連鎖性好中球減少症の発症機構の解析。
2.恒常的活性化変異WASPによる骨髄異形成症候群の発症機構の解析。
従来予定していた変異WIP(WASP-interacting protein)遺伝子導入は造血幹細胞への導入および発現効率が悪く、実験の継続を中止せざるを得なかった。また、WASP変異による悪性腫瘍合併のメカニズムは、NOGマウスにおける悪性腫瘍発生は認められなかったため、解析は中止とした。上記2項目の実験遂行により、WASPはRNA polymerase IIと蛋白質複合体を形成して、遺伝子転写調節系に関与していること、従来のリンパ球系の発生と機能維持に関与するのみならず、骨髄球系や造血幹細胞レベルにおいても骨髄球系細胞の分化増殖に重要な遺伝子群の転写調節に関与していることを見出した。具体的には、野生型WASPと比較し、恒常的活性化変異WASPはG-CSF受容体やRUNX1の転写調節を負に制御していることを報告した。このことにより、恒常的活性化変異WASPは、遺伝子転写調節系のレベルにおいて、骨髄球系および造血幹細胞の分化や維持の恒常性を変化させることが、X連鎖性好中球減少症と骨髄異形成症候群の発症機構の一つと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
恒常的活性化変異WASPによるX染色体連鎖性好中球減少症の発症機構の解析および骨髄異形成症候群の発症機構の解析について、WASPは細胞核内にも局在し、RNA polymerase IIと蛋白質複合体を形成して、骨髄球系や造血幹細胞の分化増殖に重要な遺伝子群の転写調節を行っていることを確認した。しかしその後のNOGマウスにおける細胞動態や造腫瘍性の解析が遅れたため、上記区分とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は遺伝子導入マウスの解析を細胞および分子レベルで完了し、論文化と学会発表を行うことを研究の推進方策とする。具体的には、研究遂行のための試薬と培養器具の購入、論文作成費用と投稿費用、学会成果発表のための国内外旅費に研究費の残額を使用する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成25年度に、変異WASP遺伝子をヒトCD34陽性細胞に導入後、NOGマウスに移植して機能解析を行い、学会発表や論文として発表予定であったが、分化増殖の結果、計画を変更し、分化増殖後長期間生着した血液免疫担当細胞の機能解析や遺伝子発現解析を行うこととしたため、未使用額が発生した。
今後の血液免疫担当細胞の機能解析と遺伝子発現解析、および学会発表のための旅費と論文投稿費用に使用する予定である。
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[Journal Article] A nationwide survey of Aicardi-Goutieres syndrome patients identifies a strong association between dominant TREX1 mutations and chilblain lesions: Japanese cohort study.2014
Author(s)
Abe J, Nakamura K, Nishikomori R, Kato M, Mitsuiki N, Izawa K, Awaya T, Kawai T, Yasumi T, Toyoshima I, Hasegawa K, Ohshima Y, Hiragi T, Sasahara Y, Suzuki Y, Kikuchi M, Osaka H, Ohya T, Ninomiya S, Fujikawa S, Akasaka M, Iwata N, Kawakita A, Funatsuka M, Shintaku H, Ohara O, Ichinose H, Heike T.
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Journal Title
Rheumatology
Volume: 53(3)
Pages: 448-458
Peer Reviewed
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[Journal Article] Selective expansion of regulatory T cells in mixed chimera after allogeneic bone marrow transplantation in a patient with IPEX syndrome.2014
Author(s)
Horino S, Sasahara Y, Satoh M, Niizuma H, Kumaki S, Abukawa D, Satoh A, Imaizumi M, Kanegane H, Kamachi Y, Sasaki S, Terui K, Ito Y, Kobayashi I, Ariga T, Tsuchiya S, Kure S.
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Journal Title
Pediatr. Transplant.
Volume: 188(1)
Pages: e25-30
Peer Reviewed
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[Journal Article] IDH2 and TP53 mutations are correlated with gliomagenesis in a patient with Maffucci syndrome.2014
Author(s)
Moriya M, Kato Kaneko M, Liu X, Hosaka M, Fujishima F, Sakuma J, Ogasawara S, Watanabe M, Sasahara Y, Kure S, Kato Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 105(3)
Pages: 359-362
Peer Reviewed
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[Journal Article] Wiskott-Aldrich syndrome presenting with a clinical picture mimicking juvenile myelomonocytic leukemia.2013
Author(s)
Oshimi A, Kamachi Y, Imai K, Watanabe N, Kinoshita A, Nakadate H, Kanazawa T, Oozono S, Kobayashi R, Yoshida M, Kobayashi C, Hama A, Muramatsu H, Sasahara Y, Jakob M, Morio T, Nonoyama S, Ehl S, Manabe A, Niemeyer C, Kojima S.
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Journal Title
Pediatr. Blood & Cancer
Volume: 60(5)
Pages: 836-841
Peer Reviewed
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[Journal Article] Long-term outcome of childhood aplastic anemia patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched sibling dono in Japan.2013
Author(s)
Kikuchi A, Yabe H, Kato K, Koh K, Inagaki J, Sasahara Y, Suzuki R, Yoshida N, Kudo K, Kobayashi R, Tabuchi K, Kawa K, Kojima S.
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Journal Title
Bone Marrow Transplant.
Volume: 48(5)
Pages: 657-660
Peer Reviewed
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[Journal Article] Interstitial lung disease in two brothers with novel compound heterozygous ABCA3 mutations.2013
Author(s)
Kitazawa H, Moriya K, Niizuma H, Kawano K, Saito-Nanjo Y, Uchiyama T, Rikiishi T, Sasahara Y, Sakamoto O, Setoguchi Y, Kure S.
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Journal Title
Eur. J. Pediatr.
Volume: 172(7)
Pages: 953-957
Peer Reviewed
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[Journal Article] PBSCT is associated with poorer survival and increased chronic GVHD than BMT in Japanese patients with acute leukemia and HLA-matched sibling donor.2013
Author(s)
Shinzato A, Tabuchi K, Atsuta Y, Inoue M, Inagaki J, Yabe H, Koh K, Kato K, Ohta H, Kigasawa H, Kitoh T, Ogawa A, Takahashi Y, Sasahara Y, Kato S, Adachi S.
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Journal Title
Pediatr. Blood & Cancer
Volume: 60(9)
Pages: 1573-1579
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case series of CAEBV of children and young adults treated with reduced intensity conditioning and allogeneic bone marrow transplantation; a single center study.2013
Author(s)
Watanabe Y, Sasahara Y, Satoh M, Looi CY, Katayama S, Suzuki T, Suzuki N, Ouchi M, Horino S, Moriya K, Nanjyo Y, Onuma M, Kitazawa H, Irie M, Niizuma H, Uchiyama T, Rikiishi T, Kumaki S, Minegishi M, Wada T, Yachie A, Tsuchiya T, Kure S.
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Journal Title
Eur. J. Haematol.
Volume: 91
Pages: 242-248
Peer Reviewed
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[Journal Article] B-cell function after unrelated umbilical cord blood transplantation using a minimal-intensity conditioning regimen in patients with X-SCID.2013
Author(s)
Kumaki S, Sasahara Y, Kamachi Y, Muramatsu H, Morio T, Goi K, Sugita K, Urabe T, Takada H, Kojima S, Tsuchiya S, Hara T.
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Journal Title
Int. J. Hematol.
Volume: 98
Pages: 355-360
Peer Reviewed
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