2012 Fiscal Year Research-status Report
ＭＬＬ再構成陽性急性骨髄性白血病の新規治療標的の探索
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23591547
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30444996)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / MLL / レチノイン酸 / 分化誘導 / LSD1 |
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| Research Abstract |
我々は、平成24年度に以下のことを明らかにし発表した。
1、脱メチル化剤はATRAとの併用によりMLL-AF9陽性細胞のC/EBPa, C/EBPeの発現をATRA単剤に比して増強し、細胞増殖抑制効果の増強およびアポトーシスの促進効果を有し、ATRAのIC50を有意に低下させることを明らかにした。一方、MLL-AF4/AF5q31陽性細胞におけるATRA抵抗性の解除は見られず、MLL-AF4/AF5q31陽性細胞のATRA抵抗性はDNAのメチル化とは異なる機序が考えられた（Fujiki A, Imamura T, et al.Biochem Biophys Res Commun. 428: 216-223, 2012）。
2、MLL再構成陽性骨髄性白血病のATRA抵抗性の機序としてRARAのプロモーター領域のH3K4me2の程度が融合遺伝子の相手方遺伝子の種類により異なっていることを明らかにした。つまり、MLL-AF9陽性細胞ではMLL-AF4陽性細胞に比してH3K4me2の程度が低く、H3K4demethylaseである、LSD1の阻害剤がATRA抵抗性を解除し、MLL-AF4のATRA抵抗性を部分的に改善することを明らかにし、2012年の米国血液学会で報告した（Yano M, Sakamoto K, Imamura T, et al. 54th ASH annual meeting)。
以上の成果は、MLL再構成陽性急性骨髄性白血病の分化誘導療法の開発に向けた、基礎的データとして意義深いものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々は、平成24年度内にMLL再構成陽性急性骨髄性白血病(AML)にたいするATRAと脱メチル化剤の併用による分化誘導について、論文発表（Fujiki A, Imamura T, et al.Biochem Biophys Res Commun. 428: 216-223, 2012）を行った。
また、MLL-AF9陽性AMLにおいてATRA感受性が高い理由として、RARAのプロモーター領域のH3K4me2の割合が高いこと、MLL-AF4陽性細胞株ではその割合が低いことを明らかにした。また、LSD1阻害剤がATRA抵抗性の解除に有用であることも明らかにし、昨年の米国血液学会で発表し、現在論文を作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
MLL-AF9陽性AMLにおいては、ATRAとAraCの併用により、AraC感受性の増強が得られるか検討し、論文化する予定である。
LSD1阻害剤の有用性については、in vitroのデータは得られており、in vivoでの有効性の検討を行い、論文化する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
LSD1阻害剤、ATRA、AraCなどの薬剤の購入。
NOGマウス購入費
論文作成費用
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[Journal Article] Outcome in 146 patients with paediatric acute myeloid leukaemia treated according to the AML99 protocol in the period 2003-06 from the Japan Association of Childhood Leukaemia Study.2012
Author(s)
Imamura T, Iwamoto S, Kanai R, Shimada A, Terui K, Osugi Y, Kobayashi R, Tawa A, Kosaka Y, Kato K, Hori H, Horibe K, Oda M, Adachi S.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 159
Pages: 204-210
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] All-trans retinoic acid combined with 5-Aza-2'-deoxycitidine induces C/EBPα expression and growth inhibition in MLL-AF9-positive leukemic cells.2012
Author(s)
Fujiki A, Imamura T, Sakamoto K, Kawashima S, Yoshida H, Hirashima Y, Miyachi M, Yagyu S, Nakatani T, Sugita K, Hosoi H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 428
Pages: 216-223
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quantitative RT-PCR analysis of the MOZ-CBP fusion transcript in therapy-related acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13).2012
Author(s)
Fujiki A, Imamura T, Furutani A, Hatano W, Asai D, Hirashima Y, Miyachi M, Tamura S, Tsuchiya K, Iehara T, Ishida H, Yoshihara T, Hosoi H.
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Journal Title
J Pediatr Hematol Oncol
Volume: 34
Pages: 402-405
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] GATA-2 anomaly and clinical phenotype of a sporadic case of lymphedema, dendritic cell, monocyte, B and NK-cell (DCML) deficiency, and myelodysplasia.2012
Author(s)
Ishida H, Imai K, Honma K, Tamura S, Imamura T, Ito M, Nonoyama S.
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Journal Title
Eur J Pediatr
Volume: 171
Pages: 1273-1276
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] IKZF1 deletion is strongly associated with risk of relapse in pediatric B cell precursor ALL with TCF3-PBX1.2012
Author(s)
Asai D, Imamura T, Suenobu S, Moriya Saito A, Hasegawa D, Deguchi T, Hashii Y, Endo M, Hatakeyama N, Kawasaki H, Hori H, Horibe K, Yagi K, Hara J, Oda M, Sato A.
Organizer
54th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
Atlanta, GA, U.S.A
Year and Date
20121208-20121211
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[Presentation] Early T-cell precursor ALLにおける臨床および生物学的検討.2012
Author(s)
川島幸子, 今村俊彦, 中谷拓也, 平嶋良章, 田村真一, 大曽根眞也, 石田宏之, 森本 哲, 黒田啓史, 日比成美, 今宿晋作, 細井創.
Organizer
第54回日本小児血液･がん学会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
20121130-20121202
