ＢＭＰＲ２関連遺伝子改変マウスを用いた炎症性肺高血圧モデルの作成

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591565
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 澤田 博文 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30362354)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 一男 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20181828) ; 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• Keywords: 肺高血圧 / 炎症

Research Abstract

培養細胞を用いて、siRNAによりBMPR２を減少させた場合、TNF-αなどの炎症刺激や低酸素によるストレスが増強されることをしめした。（Sawada H, J Exp Med. 2014 ;211(2):263-80）これらの、培養細胞で見られる現象のin　vivo での意義を検討するため研究を行った。　まず、動物モデルの確立を目指し、TNF-αの投与による、肺高血圧モデルが作成可能か検討を行った。まず、野生型マウスを用いて、TNF-α（0.5, 1.5, 4.5 μg)による、in vivoでのGM－CSF誘導能を検討したところ、4.5 μg投与したマウスで、血中GM-CSFが検出可能であった。しかし、これらのマウスは、２４時間以内に死亡した。これらから、in vivoで　GM－CSFはTNF-αにより誘導されることが示されたが、GM－CSFを検出可能なまでに上昇させるTNF-αは、致死的である可能性が考えられた。そのため、投与量を1.5μg とし、BMPR２（+/-）とコントロールマウスに投与し、肺高血圧、血管病変を検討した。２週間後、肺高血圧を評価した。BMPR２マウスで優位な右室圧の上昇は見られなかった。GM－CSF直接投与は、低酸素肺高血圧を増悪させ、高GM－CSF抗体投与により低酸素肺高血圧を改善された。（Sawada H, J Exp Med. 2014 ;211(2):263-80）依然BMPR２の肺高血圧病変形成での役割は不明である。今回の研究から、GM－CSFを介した炎症反応は、血管病変形成促進的な関与が示唆されるが、当初の計画である、in vivoで肺高血圧におけるBMPR-2異常、炎症の連関を十分には説明はできなかった。

Research Products

• [Journal Article] Reduced BMPR2 expression induces GM-CSF translation and macrophage recruitment in humans and mice to exacerbate pulmonary hypertension. (2014)
  • Author(s): Sawada H, Saito T, Nickel NP, Alastalo TP, Glotzbach JP, Chan R, Haghighat L, Fuchs G, Januszyk M, Cao A, Lai YJ, Perez Vde J, Kim YM, Wang L, Chen PI, Spiekerkoetter E, Mitani Y, Gurtner GC, Sarnow P, Rabinovitch M.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 211 Pages: 263-280
  • DOI: 10.1084/jem.20111741.
  • Peer Reviewed