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2011 Fiscal Year Research-status Report

悪性腫瘍合併皮膚筋炎におけるTIF1-γが関与する二段階病態仮説の検証

Research Project

Project/Area Number 23591618
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

室 慶直  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80270990)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉浦 一充  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70335032)
小川 靖  名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10567754)
Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
Keywords皮膚筋炎 / 自己抗体 / 自己抗原
Research Abstract

皮膚筋炎(Dermatomyositis;DM)は皮膚と筋肉を病変の主座とする膠原病の一つである。その生命予後は、二大合併病態である悪性腫瘍と間質性肺炎が左右するとも言え、これらの病態解明とそれに基づく治療法の確立が急務である。悪性腫瘍合併という病型に特異的な自己抗体が近年同定され、その対応抗原がTIF1-γというTGF-βシグナル伝達経路の担い手分子であることが判明した。 本研究では、悪性腫瘍の存在がなぜ皮膚筋炎を惹起するかという疑問を解明していく目的で、(1)悪性腫瘍組織におけるTIF1-γ分子の異常発現が自己抗体産生を誘導し、(2)その自己抗体である抗TIF1-γ抗体が調節性T細胞に異常をもたらし皮膚筋炎の病像形成に関与する、という二段階の病態仮説を検証することを目指している。家兎網状赤血球とcDNAプラスミドを用いたin vitro転写翻訳系によりTIF1-γ蛋白を合成し既報の免疫沈降法により、さらには今回の研究期間内に開発したルミノメーターを用いたELISAにより抗TIF1-γ抗体の同定を行った。次にTIF1-γの腫瘍と皮疹部における作用動態を推測する目的で、腫瘍と皮膚の病理切片における抗TIF1-γ抗体、抗リン酸化Smad2/3抗体、抗Smad4抗体を用いた免疫組織染色を行った。 DM患者に合併した2例の乳癌組織と1例の肺癌組織ではTIF1-γとSmad4は細胞内にほとんど検出されず、リン酸化Smad2/3が核内に優位に染色された。これは腫瘍組織におけるTIF1-γのagonistic作用を示唆しているが、TIF1-γとSmad4が細胞内のどこにも強く染まらなかった理由については見出されていない。皮膚においてはリン酸化Smad2/3の局在は腫瘍組織と結果を同じくしたが、TIF1-γとSmad4は核および核周囲に染色され腫瘍組織とは動態が異なることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

抗TIF1-γ抗体の有無により、腫瘍組織と皮疹部におけるTIF1-γおよびその関連分子の動態が決定されているわけではないことが判明したので、TIF1-γの動態様式が自己抗体産生と直接結びついてはいないことが判明してきた。一方、抗TIF1-γ抗体陽性患者に併存することのある抗TIF1-α抗体の同定法を新たに開発、腫瘍組織におけるTIF1-αの染色を確認できた。

Strategy for Future Research Activity

TIF1-αがretinoic acid receptor α(RArα)と相互作用し、I型インターフェロンの発現を上昇させる、との論文が他から発表されたので、この系がDMの皮疹部や腫瘍組織で動いているかを免疫組織化学で調べる。培養細胞実験でこれら2分子の相互作用、およびI型インターフェロンの発現上昇を確認する系を確立する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

各種抗体の購入、培養細胞実験における遺伝子導入やRT-PCRの試薬購入、ELISAキットの購入など。

  • Research Products

    (18 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (6 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Investigation of prognostic factors for skin sclerosis and lung function in Japanese patients with early systemic sclerosis: a multicentre prospective observational study.2012

    • Author(s)
      Hasegawa M, Asano Y, Endo H, Fujimoto M, Goto D, Ihn H, Inoue K, Ishikawa O, Kawaguchi Y, Kuwana M, Muro Y, Ogawa F, Sasaki T, Takahashi H, Tanaka S, Takehara K, Sato S.
    • Journal Title

      Rheumatology (Oxford)

      Volume: 51 Pages: 129-133

    • DOI

      10.1093/rheumatology/ker333

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epidemiologic study of clinically amyopathic dermatomyositis and anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibodies in central Japan.2011

    • Author(s)
      Muro Y, Sugiura K, Hoshino K, Akiyama M, Tamakoshi K.
    • Journal Title

      Arthritis Res. Ther.

      Volume: 13 Pages: R214

    • DOI

      10.1186/ar3547

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LEDGF/DFS70 activates the MK2/IL6/STAT3 pathway in HaCaT.2011

    • Author(s)
      Takeichi T, Sugiura K, Muro Y, Ogawa Y, Akiyama M.
    • Journal Title

      J. Dermatol. Sci.

      Volume: 63 Pages: 203-205

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2011.05.004,

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical correlations with dermatomyositis-specific autoantibodies in adult Japanese patients with dermatomyositis: a multicenter cross-sectional study.2011

    • Author(s)
      Hamaguchi Y, Kuwana M, Hoshino K, Hasegawa M, Kaji K, Matsushita T, Komura K, Nakamura M, Kodera M, Suga N, Higashi A, Ogusu K, Muro Y, et al. (全37名中17番目)
    • Journal Title

      Arch. Dermatol.

      Volume: 147 Pages: 391-398

    • DOI

      10.1001/archdermatol.2011.52

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] IgE and IgG4 autoantibodies against DFS70/LEDGF in atopic dermatitis.2011

    • Author(s)
      Watanabe K, Muro Y, Sugiura K, Tomita Y.
    • Journal Title

      Autoimmunity

      Volume: 44 Pages: 511-519

    • DOI

      10.3109/08916934.2010.549157

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cyclosporin A induces the unfolded protein response in keratinocytes.2011

    • Author(s)
      Hibino M, Sugiura K, Muro Y, Shimoyama Y, Tomita Y.
    • Journal Title

      Arch. Dermatol. Res.

      Volume: 303 Pages: 481-489

    • DOI

      10.1007/s00403-010-1099-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 小児皮膚筋炎の1歳男児例2011

    • Author(s)
      石川明香, 室慶直, 星野慶, 熊谷俊幸, 蒲池吉朗
    • Journal Title

      臨床皮膚科

      Volume: 65 Pages: 407-410

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 皮膚筋炎の病因と新しい治療 最近の進歩から2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Journal Title

      日本皮膚科学会雑誌

      Volume: 121 Pages: 3209-3211

  • [Journal Article] 抗Mi-2抗体と抗TIF1-γ抗体2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 239 Pages: 83-87

  • [Journal Article] 膠原病における最近のトピックス2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Journal Title

      現代医学

      Volume: 59 Pages: 5-12

  • [Presentation] 自己抗体からみた環状紅斑2012

    • Author(s)
      室慶直
    • Organizer
      第75回日本皮膚科学会東京支部学術大会(招待講演)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012年2月19日
  • [Presentation] 抗RNAポリメラーゼ(RNAP)III抗体が診断に有用であった強皮症の1例2011

    • Author(s)
      棚橋華奈、杉浦一充、室慶直、秋山真志
    • Organizer
      第59回東海膠原病研究会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年7月9日
  • [Presentation] 抗PL-7抗体陽性の皮膚筋炎2011

    • Author(s)
      杉浦奈々、室慶直、杉浦一充、秋山真志、今泉和良
    • Organizer
      第256回日本皮膚科学会東海地方会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年6月19日
  • [Presentation] 皮膚筋炎の病因と新しい治療 ~最近の進歩から2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Organizer
      第110回日本皮膚科学会総会(招待講演)
    • Place of Presentation
      誌上発表
    • Year and Date
      2011年4月17日
  • [Presentation] 皮膚筋炎の最新治療2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Organizer
      第62回日本皮膚科学会中部支部総会(招待講演)
    • Place of Presentation
      四日市
    • Year and Date
      2011年11月19日
  • [Presentation] 皮疹と自己抗体から診断する膠原病2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Organizer
      第83回医協メディカルフォーラム(招待講演)
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月15日
  • [Book] 皮膚科臨床アセット7 皮膚科膠原病診療のすべて2011

    • Author(s)
      室慶直
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      中山書店
  • [Remarks]

    • URL

      http://kenpro.mynu.jp:8001/Profiles/0014/0001447/profile.html

URL: 

Published: 2013-07-10  

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