補体をターゲットとした水疱性類天疱瘡の新規治療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591635
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 芝木 晃彦 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (40291231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清水 宏 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00146672) ; 氏家 英之 北海道大学, 大学病院, 助教 (60374435)
• Keywords: 自己免疫疾患 / 水疱性類天疱瘡 / 17型コラーゲン / ヒト化マウス / 疾患モデル動物 / IgG1/IgG4 / 抗体サブクラス / 補体活性化

Research Abstract

前年度までに、１）補体活性化能を有さないリコンビナント抗ヒトCOL17 IgG4キメラ抗体はCOL17ヒト化新生児マウスに対し病原性を示す（皮膚脆弱性を誘導する）こと、２）水疱性類天疱瘡患者IgGは補体（C3）ノックアウトCOL17ヒト化新生児マウスに病原性を示すこと、を明らかにした。今年度はさらに、３）補体活性化能およびCOL17に対する親和性のそれぞれ異なる4種類のマウス由来抗ヒトCOL17抗体をCOL17ヒト化新生児マウスに投与し、病原性は補体沈着量ではなく抗体沈着量に依存することを示した。以上１）～３）より、抗ヒトCOL17抗体は新生児マウスにおいて補体非依存性に皮膚脆弱性を誘導することが示された。
今年度はさらに、上記３）で用いたマウス抗ヒトCOL17抗体のハイブリドーマを成体RagノックアウトCOL17ヒト化マウスに移植し、補体沈着が見られない成体マウスにおいても抗体沈着によって皮膚脆弱性が誘導されることを明らかにした。
補体非依存性の皮膚脆弱性誘導機序として、前年度までに、抗ヒトCOL17 IgG4キメラ抗体は培養ヒト角化細胞におけるCOL17タンパク量を減少させることを示した。今年度はさらに、抗体が沈着したCOL17タンパクは細胞内でユビキチン化され、プロテアソームによって分解されることを明らかにした。
以上、研究期間全体を通じた研究成果より、抗ヒトCOL17抗体が結合したCOL17タンパクは細胞内でユビキチン化されプロテアソームで分解され、その結果COL17タンパク量が減少し、補体非依存性に皮膚脆弱性が誘導される機序を明らかにした。