脳を育てるうつ病治療：中枢－末梢両面からの脳神経回路網修復促進機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591677
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鵜飼 渉 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40381256) ; 山田 美佐 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所, 研究員 (10384182)
• Keywords: 神経科学 / 脳・神経 / うつ病 / 抗うつ薬 / 神経新生

Research Abstract

昨年度の検討で、成体健常ラットおよびうつ病モデルラットにおいて、抗うつ薬により血小板からのBDNF遊離が促進されて末梢血中のBDNFが増加することを明らかにしたが、同様の検討を健常者およびうつ病患者の血液サンプルを用いて行った。ヒト血小板を用いた検討では、血小板からのBDNF遊離反応は抗うつ薬の種類により異なり、その反応性には個体差が認められた。既に特定の抗うつ薬に対する治療反応性を認めた患者の血小板を用いた後方視的検討では、薬物反応性が血小板BDNF遊離反応と相関する可能性が示唆された。よって、うつ病患者に対する薬物療法の開始前に血小板BDNF遊離機能を測定することによって最も効果的な抗うつ薬が予測できるようになることも期待され、対象者を増やした前方視的な検討が有用と考えられた。さらに、これまでの検討で、抗うつ薬の慢性投与後にマウス海馬での発現変化を認め、神経細胞の生存維持に重要と考えられたPlasticity related gene 1 (Prg1)について、機能解析を進めた。神経細胞へのPrg1 siRNAトランスフェクションによりPrg1の発現を抑制すると神経細胞の生存率が有意に減少した。このsiRNAの標的にならないPrg1-4S を共発現させるとこの減少は消失したが、siRNAの標的にならず、かつ235番目のアミノ酸をヒスチジンからアラニンに置換したPrg-4S-H253Aを共発現させると、消失はみられなかった。このヒスチジンは脂質の脱リン酸化に重要であるとの報告があり、Prg1の神経細胞生存維持作用に脱リン酸化活性が関与することが示唆された。これらの成果より、神経新生を促進する因子に活性化が抗うつ効果につながることが考えられ、また、抗うつ薬刺激による末梢因子評価の活用から治療反応性の予測・適切な治療法の選択等の臨床応用へ結びつける有望な手がかりが得られた。

Research Products

• [Journal Article] Stem cell therapy, a new approach to the treatment of refractory depression. (2014)
  • Author(s): Kigawa Y, Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Furuse K, Tsujino H, Shirasaka T, Saito T.
  • Journal Title: J Neural Transm Volume: 130 Pages: in press
  • DOI: 10.1007/s00702-014-1194-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasticity-related gene 1 is important for survival of neurons derived from rat neural stem cells. (2013)
  • Author(s): Hashimoto T, Yamada M, Imai T, Saitoh A, Hashimoto E, Ukai W, Saito T, Yamada M.
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 91 Pages: 1402-1407
  • DOI: DOI: 10.1002/jnr.23269.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アルコール性気分障害の臨床 (2013)
  • Author(s): 石井貴男, 橋本恵理, 齋藤利和.
  • Journal Title: 臨床精神医学 Volume: 42 Pages: 1027-1034
• [Presentation] Effects of ethanol and antidepressant on the platelet BDNF release function in the peripheral blood: Implication in the pathogenesis of psychiatric disease. (2013)
  • Author(s): Saito T, Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Kigawa Y, Furuse K, Tsujino H, Kobayashi S, Yoshinaga T.
  • Organizer: 52nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: Florida, U.S.A.
  • Year and Date: 20131208-20131212
• [Presentation] 薬物療法と神経新生・神経回路修復 (2013)
  • Author(s): 鵜飼渉, 橋本恵理, 石井貴男, 木川昌康, 古瀬研吾, 辻野華子, 吉永敏弘, 齋藤利和
  • Organizer: 第26回総合病院精神医学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131129-20131130
• [Presentation] Alcohol reduces the effect of antidepressants on platelet BDNF release. (2013)
  • Author(s): Ishii T, Ukai W, Kigawa Y, Furuse K, Kakutani Y, Hashimoto E, Saito T.
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of the Society of Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, U.S.A.
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] 精神疾患に対する再生医療アプローチの可能性 (2013)
  • Author(s): 鵜飼渉, 橋本恵理, 石井貴男, 木川昌康, 古瀬研吾, 辻野華子, 白坂知彦, 吉永敏弘, 小林清樹, 齋藤利和
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20131024-20131026
• [Presentation] DNA methylation analysis of human neuronal and non-neuronal cells at the base pair resolution. (2013)
  • Author(s): Ueda J, Bundo M, Sunaga F, Nishioka M, Hashimoto E, Ukai W, Saito T, Kasai K, Iwamoto K, Kato T.
  • Organizer: American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Boston, U.S.A.
  • Year and Date: 20131002-20131026
• [Presentation] Alteration of platelet BDNF release function in the peripheral blood. (2013)
  • Author(s): Saito T, Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Kigawa Y, Furuse K, Tsujino H, Kobayashi S, Yoshinaga T.
  • Organizer: The 3rd Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: Beijing, China
  • Year and Date: 20130911-20130914
• [Presentation] Basic aspects of alcohol use disorder comorbid with depressive disorder. (2013)
  • Author(s): Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Kigawa Y, Yoshinaga T, Watanabe K, Shirasaka T, Tateno M, Kobayashi S, Saito T.
  • Organizer: 14th Congress of ESBRA
  • Place of Presentation: Warsaw, Poland
  • Year and Date: 20130908-20130911
  • Invited
• [Presentation] Understanding of mechanism underlyng brain abnormality in FASD and its translational approach. (2013)
  • Author(s): Ukai W, Hashimoto E, Ishii T, Kigawa Y, Furuse K, Tsujino H, Shirasaka T, Yoshinaga T, Tateno M, Saito T.
  • Organizer: 14th Congress of ESBRA
  • Place of Presentation: Warsaw, Poland
  • Year and Date: 20130908-20130911
• [Presentation] Stem cell research on alcoholism (2013)
  • Author(s): Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Shirasaka T, Kigawa Y, Yoshinaga T, Tateno M, Furuse K, Imai T, Saito T.
  • Organizer: CINP Special Congress on Addiction and Mental Health
  • Place of Presentation: Kuala Lumpur, Malaysia
  • Year and Date: 20130908-20130911
• [Presentation] 抗うつ薬関連遺伝子Prg1は神経細胞の生存維持に重要な因子である (2013)
  • Author(s): 橋本富男, 山田美佐, 岩井孝志, 斎藤顕宜, 橋本恵理, 鵜飼渉, 齋藤利和
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20130623-20130628
• [Presentation] Usage of peripheral-derived cytokine as a marker and treatment approach for neural plasticity change in alcohol-induced brain damage and depression. (2013)
  • Author(s): Hashimoto E, Ukai W, Ishii T, Watanabe K, Shirasaka T, Kaneta H, Kigawa Y, Yoshinaga T, Tateno M, Saito T.
  • Organizer: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 20130623-20130627
• [Book] メンタル医療－原因解明と診断, 治療の最前線－ (2013)
  • Author(s): 鵜飼渉, 石井貴男, 橋本恵理.
  • Total Pages: 193-200
  • Publisher: シーエムシー出版