2015 Fiscal Year Research-status Report
多様な嗜癖行動（薬物と薬物によらない依存）の脳内機序と新規治療薬開発に関する研究
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23591682
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
宮田 久嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70239416)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2017-03-31
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| Keywords | 物質のアディクション / 行動のアディクション / 脳内報酬系の機能低下 / 依存衝動 / ドパミンD3受容体 / 一次性強化 / 二次性強化 / ラット |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来、“依存症（アディクション）”という疾病概念は、覚醒剤などの物質を対象としていたが、近年、国際的な診断基準において、ギャンブルなどの行動が組み入れられた。この背景には、物質と行動によるアディクションでは、症候や治療内容に共通項があることが関係しているが、両者がどの程度類似しているのか詳細は不明である。そこで本研究では、動物実験を用いて、物質と行動のアディクションの病態、神経学的機序、治療薬開発の可能性を検討する。
平成23年度と平成24年度の研究では、物質のアディクションの中核症状である「摂取欲求」には、従来から提唱されている脳内報酬系の機能亢進ではなく、“報酬系の機能低下”が重要であること、および、報酬系の機能低下は、アディクションの衝動性と関係していることを報告した。
平成25年度と平成26年度には、物質のアディクションで認められた脳内報酬系の機能低下と依存衝動の関係が、行動のアディクションにおいても認められるか否かを、衝動性の新たな評価系で検討した。この結果、薬剤性に脳内報酬系の機能を低下させた動物では、物質（覚醒剤類似のメチルフェニデート）と行動（砂糖水による報酬）のいずれにおいても、衝動性が亢進することが示された。
以上の結果を受けて、平成27年度には、物質と行動のアディクションに共通した神経学的機序として脳内報酬系の機能低下を想定して検討を行った。しかし、行動報酬として砂糖水を用いた場合には、脳内報酬系の機能低下は明らかではなかった。この結果が、物質と比較して砂糖水では報酬価が低いことによるのか、使用したアディクション・モデルの妥当性に問題があるのか明確ではなかった。そこで、研究期間を1年間延長し、より妥当性の高いアディクション・モデルを作成し、薬剤性に脳内報酬系の機能を低下させた動物の依存行動を物質と行動で観察し、この行動を改善させる治療薬の検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
覚醒剤などの物質とギャンブルなどの行動によるアディクション（依存と同義）が病態として同じであるのか否かの議論があるなかで、国際的な診断基準であるDSM-5では、両疾患を同じアディクションとして定義した。この背景には、ギャンブルなどの行動のアディクションが社会問題となっていることが関係している。このような状況を受けて、本研究では、動物実験を用いて、物質と行動のアディクションの病態や神経学的機序の解明や、治療薬開発を試みることを目的とした。
まず、平成23年度と平成24年度には、物質のアディクションの動物モデルを用いて、物質のアディクションにおいては脳内報酬系の機能低下が重要であること、および、報酬系の機能低下は、アディクションの衝動性に関係していることを明らかにした。
平成25年度と平成26年度には、砂糖水という行動の報酬と、薬剤性に脳内報酬系の機能低下を起こした動物を用いて、脳内報酬系の機能低下と依存衝動の亢進という関係が、物質だけではなく行動のアディクションにおいても認められることを報告した。この結果を受けて、最終年度の平成27年度には、脳内報酬系の機能低下を回復させる薬物がアディクションの治療薬（欲求低減薬）として有用であるとの作業仮説をたてたが、行動のアディクション・モデルでは脳内報酬系の機能低下を検出できなかった。このため、研究期間を1年間延長して、より妥当性（表面妥当性と構成妥当性）の高いアディクション・モデルを作成して、引き続き検討を行うことになった。
以上、本研究課題では、物質と行動という異なるアディクションに共通する神経学的機序として、脳内報酬系の機能低下に注目した。このような知見は、物質と行動のアディクションの新たな治療薬の開発に有用な方向性を与えるものである。このため、平成23年度から27年度までの達成度は「当初の計画以上に進展している」と評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度では、妥当性の高いアディクション・モデルを作成するために、実際に、アディクション患者において物質や行動への欲求が生じる状況のモデルを作成する。具体例をあげるならば、アルコール依存者が、生体内からアルコールが消退してきた離脱期に、赤ちょうちんなどのアルコールを想起させる視覚刺激の影響下で、強い飲酒欲求が生じる事態に相当する動物モデルを作成する。このようなモデルを作成するために、まず、赤ちょうちんに相当する二次性強化子（アルコールの一次性強化子と結びついて、二次性に強化効果を獲得する環境刺激）のモデルとして、条件性場所嗜好（conditioned place preference：CPP）課題を用いる。ただし、本モデルでは、二次性強化効果を選択的に検出するために、実験を条件づけセッション、消去セッション、再発テストの三種類に分け、消去セッションのみ実験環境を変更し、条件づけセッションにおいて物質や行動の一次性強化効果と結びついた環境刺激が、再発テストにおいて欲求を引き起こすか否かを検討する。さらに、欲求が生じる生体の神経学的機序として、離脱時の生体環境に近似した状態を作るため、ドパミンD3受容体刺激薬プラミペキソールを用いて、脳内報酬系の機能を低下させた動物を用意する。
アディクションを生じる対象物としては、物質の報酬としては覚醒剤類似物質であるメチルフェニデート、行動の報酬としては砂糖水を用いる。そして、プラミペキソールによって脳内報酬系に機能低下を起こしたラットが、再発テストにおいて、条件づけセッションと同様の環境刺激を提示された場合、その環境への嗜好性を示すか否かを検討する。さらに、この嗜好性行動を低減させる治療薬として、ドパミンD3受容体拮抗薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの効果を検討し、アディクションの新規治療薬の候補を検索する。
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| Causes of Carryover |
最終年度の平成27年度には、脳内報酬系の機能低下を回復させる薬物がアディクションの治療薬（欲求低減薬）として有用であるとの作業仮説をたて、アディクションの新規治療薬開発の研究を行った。しかし、新規治療薬の検討のためのアディクション・モデルでは、物質（覚醒剤類似物質であるメチルフェニデート）の場合には脳内報酬系の機能低下を検出できたが、砂糖水を報酬とした行動の場合には検出できなかった。この結果が、物質と比較して砂糖水では報酬価が低いことによるのか、使用したアディクション・モデルの妥当性に問題があるのか明確ではなかった。そこで、研究期間を1年間延長して原因を明らかにしたうえで、より妥当性の高いアディクション・モデルを作成し、薬剤性に脳内報酬系の機能を低下させた動物の依存行動を物質と行動で観察し、これらの行動を改善させる新規治療薬の検討を行うこととなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成28年度の研究で使用する実験装置は、条件性場所嗜好実験装置4台と脳内自己刺激実験装置4台であるが、すでに実験室に設置してある。したがって、新たに購入するものは、SD系雄性ラットを、砂糖水投与群、メチルフェニデート投与群、対象群の3群で、1群20匹として60匹購入する。このほか、ラットの飼育費と飼料費が必要となる。消耗品としては、埋込型双極電極、埋込型ダストキャップ、埋込型電極ケーブル、アンカービス、フリームービングアーム、薬品としては、覚醒剤類似物質メチルフェニデート、ドパミンD3受容体刺激薬プラミペキソール、エタノール、麻酔薬（ソムノペンチル）を購入する。また、動物の行動解析のためにビデオカメラ、解析用のソフトとパーソナル・コンピューターを購入する。加えて、実験補助者をアルバイトとして雇うことから、実験補助費（時給950円）が発生する。
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