大腸癌幹細胞とそのニッチ相互作用の解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591872
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 鄭 允文 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80404995)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷口 英樹 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70292555) ; 武部 貴則 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20612625)
• Keywords: CD44 variant 2 / 予後予測因子 / 大腸癌 / がん幹細胞 / CD133

Research Abstract

癌幹細胞は腫瘍の形成に寄与するだけでなく治療抵抗性を示し、術後の再発・転移の原因と考えられている。このことから同細胞群の特性解析は重要であり、癌の根治が望める革新的な治療法へとつながる。CD133，CD44は癌幹細胞マーカーとして注目されてきたが、大腸癌原発巣から得られた細胞の腫瘍形成能における評価は十分ではなかった。本研究では、臨床検体を用いて大腸癌原発巣から分離したがん細胞による腫瘍形成能の確認を行い，大腸癌または大腸正常幹細胞として報告された各マーカーの重要性を明らかにし、予後予測マーカーとしての価値を評価することである。その結果、腸管幹細胞が存在する大腸陰窩底部においてCD44の限局的な発現が見られたため、このCD44と既存の癌幹細胞マーカーであるCD133を組み合わせる事で癌幹細胞の分離と特性解析を試みた。各細胞画分の腫瘍形成能を評価した結果、CD133+CD44+細胞において高い腫瘍形成能が示された。また、NOD/SCIDで形成された腫瘍は、原発巣と比較してCD133+CD44+細胞の割合が増加しており、腫瘍再構築の重要な役割を担っていることが示唆された。CD44はバリアントアイソフォームが存在し、癌の遠隔転移に関与していると報告されている。そこで、CD44vの発現と予後との相関を検証した。その結果、CD44v2低発現群に比べて明らかにその高発現細胞群で予後不良であることが見いだされた。癌幹細胞とその微小環境における、CD44のバリアントアイソフォームと細胞外マトリクス、ヒアルロン酸などの結合が癌幹細胞の未分化性の維持や転移などに重要な役割を担うと考えられた。この成果は、British Journal of Cancerに掲載され、今後更にCD44v2の機能を解明することで、その高発現患者に対するオーダーメイド治療の開発につながり、大腸癌の予後改善に寄与すると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The CD133+CD44+ Precancerous Subpopulation of Oval Cells is a Therapeutic Target for Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • Author(s): Zheng YW, Tsuchida T, Shimao T, Li B, Takebe T, Zhang RR, Sakurai Y, Ueno Y, Sekine K, Ishibashi N, Imajima M, Tanaka T, and Taniguchi H
  • Journal Title: Stem Cells Dev Volume: (In press)
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0577
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The evidence of sophisticatedly heterogeneous population of human umbilical vein endothelial cells (2014)
  • Author(s): Zheng YW, Nie YZ, Tsuchida T, Zhang RR, Aoki K, Sekine K, Ogawa M, Takebe T, Ueno Y, Sakakibara H, Hirahara F, Taniguchi H
  • Journal Title: Transplant Proc Volume: 46 Pages: 1251-3
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2013.11.077
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic significance of CD44 variant 2 upregulation in colorectal cancer (2014)
  • Author(s): Ozawa M, Ichikawa Y, Zheng YW, Oshima T, Miyata H, Nakazawa K, Guan HB, Shiozawa M, Akaike M, Watanabe K, Ota M, Fujii S, Kunisaki C, Ishikawa T, Tanaka K, Akiyama H, Endo I, Taniguchi H
  • Journal Title: BRITISH JOURNAL OF CANCER Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ring1B Promotes Hepatic Stem/Progenitor Cell Expansion via Simultaneous Suppression of Cdkn1a and Cdkn2a. (2014)
  • Author(s): Koike H, Ueno Y, Naito T, Shiina T, Nakata S, Ouchi R, Obana Y, Sekine K, Zheng YW, Takebe T, Isono K, Koseki H, Taniguchi H
  • Journal Title: Hepatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1002/hep.27046
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The development of humanized liver with Rag1 knockout rats. (2014)
  • Author(s): Tsuchida T, Zheng YW, Zhang RR, Takebe T, Ueno Y, Sekine K, Taniguchi H
  • Journal Title: Transplant Proc Volume: 46 Pages: 1191-3
  • DOI: doi: 10.1016/j.transproceed.2013.12.026.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cellular Reprogramming and Hepatocellular Carcinoma Development. (2013)
  • Author(s): Zheng YW, Nie YZ, Taniguchi H.
  • Journal Title: World J Gastroenterol Volume: 19 Pages: 8850-60
  • DOI: 10.3748/wjg.v19.i47.8850
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Generation of human hepatocyte-like cells from induced pluripotent stem cells. (2013)
  • Author(s): Zhang RR, Takebe T, Sekine K, Zheng YW, Taniguchi H
  • Organizer: The 13th Congress of the Asian Society of Transplantation.
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • Year and Date: 20130902-20130906
• [Presentation] Generation of the rats with humanized liver. (2013)
  • Author(s): Tsuchida T, Zheng YW, Zhang RR, Taniguchi H.
  • Organizer: The 13th Congress of the Asian Society of Transplantation
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • Year and Date: 20130902-20130906
• [Presentation] Flow cytometric identification and characterization of endothelial progenitor cells in human umbilical vein endothelial cells (2013)
  • Author(s): Zheng YW, Aoki K, Tsuchida T, Zhang RR, Sekine K, Takebe T, Ogawa S, Kazunori Yasumura K, Hirahara F, Taniguchi H.
  • Organizer: The 13th Congress of the Asian Society of Transplantation.
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • Year and Date: 20130902-20130906
• [Presentation] Liver repopulation and replacement in a diphtheria toxin-induced liver damage model with human proliferative hepatocytes. (2013)
  • Author(s): Zhang RR, YW Zheng, Takebe T, Taniguchi H
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 11th Annual Meeting.
  • Place of Presentation: Boston, MA, USA
  • Year and Date: 20130612-20130615