食道癌に対する相互マシンラーニング法によるＨｅｄｇｅｈｏｇ新規阻害剤の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23591924
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 深谷 昌秀 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (10420382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梛野 正人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20237564) ; 横山 幸浩 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80378091) ; 國料 俊男 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (60378023)
• Keywords: 食道癌 / Hedgehog / 相互マシンラーニング法

Research Abstract

相互マシンラーニング法によるスクリーニングの結果同定した候補化合物に関して、ヒト癌由来細胞株での増殖能、細胞死誘導の検討を行った。候補化合物は増殖抑制能と、細胞死誘導能を有しており、それらの作用が濃度依存的であることを明らかにした。切除したヒト食道癌組織のヌードマウスへの皮下移植によるIn vivo細胞株の樹立をおこなったが、十分に成長しなかったため、マウス皮下発癌モデルを用いて検討した。これら担癌動物モデルへの候補化合物の少量試験投与では抗腫瘍効果を認めなかったため、候補化合物の投与量を増量し、投与期間も延長し再度抗腫瘍効果の検討を行った。ヒト胆管癌、膵癌のマウス皮下発癌モデルに候補化合物を経口にて週1回で3週連続投与にて、いずれの担癌動物モデルにおいても候補化合物投与群において腫瘍の増殖抑制効果を認めた。軽度の体重減少を認めたが、候補化合物投与に伴う死亡例などは認めなかった。
ヒト食道癌によるIn vivo細胞株の樹立に関して、癌腫を変えヒト膵癌でも同様の検討をおこなったが十分に生着できず樹立できなかった。共同研究施設にIn vivo細胞株の樹立を依頼したところ、大腸癌組織のSCIDマウス皮下への移植により移植後約3ヶ月で生着しIn vivo細胞株が樹立できた。食道癌においてもあらためてIn vivo細胞株の樹立を試みたが、樹立できなかった。そのため、In vivo細胞株ではないが膵癌のマウス皮下発癌モデルに候補化合物の経口投与を行い、DNAアレイ法による網羅的遺伝子解析を行なった。候補化合物の投与群においてlincRNAの発現を認め、これらlincRNAの候補化合物の作用機序への関与が示唆された。