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2012 Fiscal Year Research-status Report

食道癌に対するDNA修復機構を標的とした分子治療に関する研究

Research Project

Project/Area Number 23591938
Research InstitutionNational Hospital Organization, Kyushu Cancer Center

Principal Investigator

江頭 明典  独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (00419524)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 掛地 吉弘  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
森田 勝  九州大学, 大学病院, 講師 (30294937)
大賀 丈史  独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター(臨床研究部), その他部局等, その他 (60335958)
園田 英人  九州大学, 大学病院, その他 (00465725)
Keywords食道癌 / DNA修復
Research Abstract

本研究における目的は、「食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討すること」である。これまでの報告より消化管発癌におけるDNA修復機構関与は明らかであるが、食道発癌抑制においてのDNA修復経路の関与、その比重については定かではない。
食道扁平上皮癌において、p53遺伝子変異90.6%に、p53遺伝子座のLOHを67.5%に、p53タンパク質発現異常を56.4%に認める、しかしながら予後との間に相関は認めず、悪性度ではなく発癌において重要であることを報告した。(Egashira A et al., J Surg Oncol 2011)。
また、DNA二本鎖切断修復機構に直接関わるRAD51タンパク質発現解析を行い、約15%に細胞質優位の発現、細胞質および核発現消失などHR経路異常の関与が示唆される結果を得た。
今年度は、食道癌に対する化学(放射線)療法の感受性およびその効果についての解析を加えた。術前化学療法(NAC)を施行した37例の解析し、臨床的奏効率48%と比較的高率であるが、組織学的治療効果においてgrade 1b以上(癌細胞の1/3以上が死滅)のresponderは29.4%であった。また、食道癌245例を対象とした解析にて、根治的化学放射線療法における治療効果完全寛解(CR)が得られた症例は、進行度と相関しcStage0/1/2/3/4a: 100 / 94.7 / 73.3 / 36.6 / 13.3%であった。
放射線および化学療法(シスプラチン及び5FU)によって引き起こされるDNA損傷については、複数の修復経路が関与していることが知られている。これらの結果を踏まえ、さらに症例の蓄積を行うと同時に、治療前の生検材料を用いた解析の準備を進め、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は実臨床における、食道癌に対するDNA修復経路を標的とした治療効果および治療成績を中心とした解析を行った。研究代表者が異動となったため解析系の再構築などが必要となったためである。
その途中に、食道癌の特徴の一つである重複癌症例についての解析を行い、重複癌を有する食道癌においてもその治療成績は変わらないことを報告した(Egashira A. et al. submitted)。食道癌に合併する重複癌としては頭頚部癌が多く、その多くは食道癌と同じcarcinogenに暴露されており、発癌経路は類似していると考えられる。この知見により、たとえ重複癌を有していてもそれぞれに対する治療を的確に行う事で、比較的良い成績が得られることを示している。
上述の術前化学療法および根治的化学放射線療法の結果を踏まえ、症例の蓄積を行うと同時に、治療前の生検材料を用いた解析の準備を進め、予後、化学放射線療法の感受性などとの関連を検討中である。

Strategy for Future Research Activity

本研究の目的は「食道癌におけるDNA修復異常の分子機構を明らかするとともに、これらの経路を標的とした分子標的治療を検討すること」である。
これまでの報告より食道癌においてもDNA修復経路、特にDNA二本鎖切断修復機構が関与していることが強く示唆され、同経路を標的とする治療が有用性である可能性がある。同時に、 ”synthetic lethality(合成致死)”即ち、あるDNA修復経路を欠損した癌細胞に対して、相補する他の経路をブロックすることで、両経路が抑制された癌細胞のみが致死的になるとの概念に基づき、相補する経路の同定が強く望まれる。
今後の方針としては、1.食道癌におけるDNA二本鎖切断修復機構に関わる異常の解析を行うと共に、2.術前化学療法および根治的化学放射線療法にて治療効果が明らかな生検サンプルを用いることで、化学放射線療法の感受性や予後との関連の解析を行う。さらには、3.食道癌におけるDNA修復異常の包括的な解析による相補する経路の同定を行う、ことが非常に重要である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

今後の方針としては計画の如く、1.食道癌におけるDNA二本鎖切断修復機構に関わる異常の解析を行う。2.術前化学療法および根治的化学放射線療法にて治療効果が明らかな生検サンプルを用い、化学放射線療法の感受性や予後との関連の解析を行う。3.食道癌におけるDNA修復異常の包括的な解析による相補する経路の同定を行う。
そこで、引き続き食道癌臨床検体におけるDNA二本鎖切断修復関連分子(RAD51)の解析を行うと共に、治療効果が明らかな生検サンプルを用いた解析を加えていく予定である。食道癌におけるDNA修復異常の包括的解析および相補する経路の同定および臨床病理学的および予後との関連の解明へと結びつけていく計画である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (10 results)

  • [Journal Article] Patterns and time of recurrence after complete resection of esophageal cancer2012

    • Author(s)
      Sugiyama M, Morita M, Yoshida R, Ando K, Egashira A, Takefumi O, Saeki H, Oki E, Kakeji Y, Sakaguchi Y
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 42(8) Pages: 752-758

    • DOI

      10.1007/s00595-012-0133-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Esophageal replacement by colon interposition with microvascular surgery for patients with thoracic esophageal cancer: the utility of superdrainage2012

    • Author(s)
      Saeki H, Morita M, Harada N, Egashira A, Oki E, Uchiyama H, Ohga T, Kakeji Y, Sakaguchi Y, Maehara Y
    • Journal Title

      Dis Esophagus

      Volume: 26(1) Pages: 50-6

    • DOI

      10.1111/j.1442-2050.2012.01327.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lymph node metastasis from cancer of the esophagogastric junction, and determination of the appropriate nodal dissection.2012

    • Author(s)
      Kakeji Y, Yamamoto M, Ito S, Sugiyama M, Egashira A, Saeki H, Morita M, Sakaguchi Y, Toh Y, Maehara Y
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 42(4) Pages: 351-358

    • DOI

      10.1007/s00595-011-0114-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Laparoscopic resection for gastrointestinal stromal tumors in the stomach.2012

    • Author(s)
      Kakeji Y, Nakanoko T, Yoshida R, Eto K, Kumashiro R, Ikeda K, Egashira A, Saeki H, Oki E, Morita M
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 42(6) Pages: 554-8

    • DOI

      10.1007/s00595-011-0072-x.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 「食道癌に対する術前補助化学療法の効果予測に向けて」2012

    • Author(s)
      江頭明典、藤家雅志、岩永彩子、大垣吉平、前原伸一郎、根東順子、山本 学、南 一仁、池田泰治、坂口善久、藤也寸志、岡村 健
    • Organizer
      第23回日本消化器癌発生学会総会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      20121115-20121116
  • [Presentation] 「進行食道癌に対する術前補助化学療法の検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、藤家雅志、岩永彩子、大垣吉平、前原伸一郎、根東順子、山本 学、南 一仁、池田泰治、坂口善久、藤也寸志、岡村 健
    • Organizer
      第64回日本気管食道科学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20121108-20121109
  • [Presentation] 「進行食道癌に対する術前補助化学療法の有用性の検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、藤家雅志、岩永彩子、大垣吉平、前原伸一郎、根東順子、山本 学、南 一仁、池田泰治、坂口善久、藤也寸志、岡村 健
    • Organizer
      第50回癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20121025-20121027
  • [Presentation] 「三角吻合法による頸部食道胃管吻合術についての検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、藤家雅志、岩永彩子、大垣吉平、前原伸一郎、根東順子、山本 学、南 一仁、池田泰治、坂口善久、藤也寸志、岡村 健
    • Organizer
      第65回日本胸部外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20121017-20121020
  • [Presentation] 「食道癌に対する気管ステント留置症例の検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、山本 学、南 一仁、池田泰治、坂口善久、藤也寸志、岡村 健
    • Organizer
      第45回日本胸部外科学会九州地方会総会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      20120721-20120722
  • [Presentation] 「Poor risk症例に対する腹腔鏡下大腸切除術の安全性についての検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、川中博文、伊藤心二、内山秀昭、江口大彦、奥山稔朗、立石雅宏、是永大輔、竹中賢治
    • Organizer
      第67回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      20120718-20120720
  • [Presentation] 「頭頸部および食道の重複癌における臨床的病理学的特徴と治療成績の検討」2012

    • Author(s)
      江頭明典、森田勝、藤也寸志、大垣吉平、前原伸一郎、南 一仁、池田泰治、坂口善久、檜垣雄一郎、岡村 健
    • Organizer
      第37回日本外科系連合学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20120628-20120629
  • [Presentation] 「同時性食道・頭頸部重複癌の臨床的特徴と治療成績」2012

    • Author(s)
      江頭明典、森田勝、藤也寸志、大垣吉平、前原伸一郎、南 一仁、池田泰治、坂口善久、檜垣雄一郎*、岡村 健
    • Organizer
      第66回日本食道学会学術集会
    • Place of Presentation
      長野
    • Year and Date
      20120621-20120622
  • [Presentation] 「StageIV大腸癌に対する治療戦略および治療成績の変遷」2012

    • Author(s)
      江頭明典、枝川 愛、東 貴寛、伊藤心二、内山秀昭、江口大彦、川中博文、奥山稔朗、立石雅弘、是永大輔、竹中賢治
    • Organizer
      第112回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      千葉
    • Year and Date
      20120412-20120414
  • [Presentation] 「BMIおよび内蔵脂肪から評価した肥満と胃癌術後合併症の関連」2012

    • Author(s)
      江頭明典、枝川 愛、東 貴寛、伊藤心二、内山秀昭、江口大彦、川中博文、奥山稔朗、立石雅宏、是永大輔、竹中賢治
    • Organizer
      第84回日本胃癌学会総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20120208-20120210

URL: 

Published: 2014-07-24  

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