2011 Fiscal Year Research-status Report
胃癌選択的殺細胞効果を強化した新しいウイルス療法の開発
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23591946
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
中森 幹人 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (10322372)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20191190)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | 腫瘍溶解ウイルス / 胃癌 / ヘルペスウイルス |
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| Research Abstract |
本研究は，胃癌，中でも難治性であるスキルスに対する分子標的機能強化型腫瘍溶解ヘルペスウイルス製剤ならびに，オートファジー細胞死誘導型ヘルペスウイルス製剤の開発を主な目的とし，当該年度（平成23年度）は，HER2分子標的型ヘルペスウイルスの開発を主目的として，特に，ヘルペスウイルスのenvelope glycoproteinであるgD部分の遺伝子工学的改変を主目的とした． まず，ヘルペスウイルスのgD部分を含むシャトルベクターを用いて，HER2分子に選択的に結合する分子の改変に取りかかったが，この遺伝子改変には相当の時間を要することが研究経過中に判明し，当該年度内を越えての目標達成が見込まれた．また，実地臨床応用を想定して，胃癌切除標本のHER2分子の発現頻度を免疫染色して検討すると，全体の10%程度の陽性率であり，欧米からの報告に比べて低頻度であることが判明した．そこで，これに関しては，次年度に引き続く継続課題とした． 一方，平行して進めていたオートファジーとヘルペスウイルス関連性の検証に関して，以下に示す新たな知見が得られた．諸家の報告では，腫瘍溶解型アデノウイルスの場合，オートファジーは腫瘍溶解においてオートファジーは正の効果作用とされている．我々の当該年度の研究では，胃癌細胞において，オートファジー現象はほぼ恒常的に認められてはいるものの，腫瘍溶解型ヘルペスウイルスの複製には，むしろ抑制的に関与している可能性が示唆された．腫瘍溶解型ヘルペスウイルスにオートファジー機能を付加することはむしろ逆効果となる可能性があり，次年度の研究計画において非常に有用な知見であると考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画の全体構想に則せば，gD遺伝子の遺伝子工学的改変により，HER2陽性胃癌に対して選択的に感染する標的型ヘルペスウイルスの開発に関しては，予定の研究計画に比し，若干の遅れが生じている．また，切除標本のHER2陽性率が低い現状を考えると，他の分子を標的としたウイルス製剤の開発のほうが望ましかもしれない． しかし，オートファジー現象と腫瘍溶解型ヘルペスウイルスに関する研究計画に関しては，新しい知見が得られたこともあり，次年度の研究を進めるにあたり，前倒し出来た進捗状況でである．これを総合すると，3年計画の初年度としては，おおむね順調と考える．
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| Strategy for Future Research Activity |
平成23年度は，当初の計画のひとつであったヘルペスウイルスのgD部分を含むシャトルベクターを用いて，進行胃癌に高発現しているHER2分子に選択的に結合する分子の改変に関して，研究を推進してきた．しかし，この遺伝子改変には相当の時間を要することが研究経過中に予想され，現時点では，当該年度内を越えての目標達成が見込まれること，さらに，実地臨床応用を想定して，胃癌切除標本のHER2分子の発現頻度を免疫染色して検討した結果，全体の10%程度の陽性率であり，欧米からの報告に比べて低頻度であることが判明したことで，我が国の胃癌症例に対するヘルペスウイルス製剤開発にHER2分子だけに着目することは得策ではないと考えおり，他の分子の選択について次年度は検討を加える予定である． そこで，これに関しては，次年度に引き続く継続課題として研究を継続するが，平成23年度研究において研究を前倒ししたオートファジー細胞死誘導型ヘルペスウイルス製剤について，今後は細胞死の新しい概念であり，かつ，すべてが解明されていないオートファジー現象と腫瘍溶解型ヘルペスウイルスに関する研究を中心として本研究全体を推進していく予定である．
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度の研究計画では，ルシフェラーゼ発現システムによる遺伝子発現系の構築や，その他の必要な遺伝子工学的消耗品に関しては，合成委託を行う予定です．これについては，研究期間の短縮，精度向上，予算削減の面からも有用と考えます．次年度はこららに関する予算を計上しました． また，円滑に研究を進めていくうえで，情報交換も必要と考えております．情報交換のため学会（日本遺伝子治療学会，日本消化器外科学会，アメリカ遺伝子治療学会）で成果を公表するために必要な出張経費，および論文発表の際に必要と考えられる諸経費（論文校正費，投稿費，印刷費）を計上しております．
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