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2011 Fiscal Year Research-status Report

発癌におけるマイクロRNAによるエピジェネティクス制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23592015
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

高森 啓史  熊本大学, 大学院生命科学研究部, 准教授 (90363514)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中原 修  熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (40583042)
大村谷 昌樹  熊本大学, 大学院先導機構, 特任助教 (60398229)
坂本 快郎  熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00452897)
堀野 敬  熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (60452900)
Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
KeywordsIPMN / EZH2 / miR-101 / carcinogenesis
Research Abstract

(1)膵癌細胞株におけるmRNAと蛋白レベルにおけるEZH2の発現の検討  ヒト膵癌細胞株8種類において、RT-PCR法およびウエスタンブロット法を用いて、mRNAレベルとタンパクレベルでEZH2の発現を検討した。ヒト樹立膵癌細胞株8種類(PANC-1, PK8, PK9, PK-59, KLM-1, MIA Paca2, PK-45P, Hs-700T)、すべてにおいてmRNAレベルおよび蛋白レベルにおいてEZH2の発現を確認できた。EZH2は他の臓器(膀胱癌、乳癌、前立腺癌、胃癌および咽頭癌)でも発現しており、癌の進行と転移に関与するとされている。膵癌においても発現していることから、悪性化において重要な因子であることが示唆された。(2)IPMNの切除組織を用いたポリコーム蛋白群発現の検討  膵IPMNにおけるEZH2の発現の意義を明らかにするため、免疫染色によるEZH2の発現解析を行った。免疫染色には54例のIPMN切除症例を対象とした。このうち、良性のIPMNが51病変、悪性のIPMNが19病変 (上皮内癌4病変、浸潤癌15病変)であった。腫瘍の核の染色率を比較検討したところ、良性部分では平均5.4%であったのに対し、悪性部分では上皮内癌では平均49%、浸潤癌では平均50%と良性部分に比較して有意に核の濃染を認めた。しかし、上皮内癌と浸潤癌部での核の濃染率に統計学的有意差は認めなかった。EZH2の過剰発現が、IPMNの癌化を促進していると示唆された。(3)microRNAによるEZH2発現の制御  癌細胞株MIA Paca2に対してmiR-101の導入を行ったところEZH2のタンパクレベルでの発現は抑制された。一方、Anti-miR-101を導入するとEZH2蛋白の発現は上昇した。このことはmiR-101がEZH2を正に制御していていることを示唆していると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

IPMN切除標本の免疫染色にて良性部分に比較して悪性部分(上皮内癌、浸潤癌)ではEZH2の発現が上昇していた。また、膵癌細胞8株を用いた検討では全てにおいてmRNAレベル、蛋白レベルでEZH2の発現上昇を認めた。引き続き、IPMNの外科切除組織パラフィン包埋切片からLaser micro dissectionにて、adenoma, borderline およびcarcinomaの部位を選択的に回収して、miRNA-101とmiRNA-217の発現・消失を比較検討する予定である。

Strategy for Future Research Activity

現在までに得られたデータに加え、以下の項目について検討する。(1)IPMNの発癌過程における過程におけるmiRNAの変化の解析  IPMNの外科切除組織検体としてパラフィン包埋切片からLaser micro dissectionにて、adenoma, borderline およびcarcinomaの部位を選択的に回収して、miRNA-101とmiRNA-217の発現・消失を比較検討する。(2) miRNAのPcG複合体蛋白制御の解析m  iRNAとPcG複合体蛋白の関連を明らかにするために膵癌細胞株を用いる。前述した7種の樹立膵癌細胞株において、miRNA-101とmiRNA-217の発現状況を確認する。さらに、miRNA-101および-217を強制発現および発現抑制を行った場合のPcG複合体蛋白のmRNAレベルおよび蛋白のレベルでの発現を明らかにする。(3)癌過程におけるmiRNAとPcG複合体蛋白の変化の臨床応用  IPMN発癌過程におけるmiRNAとPcG複合体蛋白の変化を臨床に応用する。膵液細胞診や超音波内視鏡下生検で得られた材料を用い、miRNAとPcG複合体蛋白の発現を検討し、臨床診断に応用し、初期膵癌診断を目指す。(4)ピジェネティクス治療の可能性の検討  IPMN発癌過程におけるmiRNAとPcG複合体蛋白の変化からエピジェネティクス治療の可能性を検討する。miRNAとPcG複合体蛋白のプロファイリングの明かになった膵癌細胞株をヌードマウスあるいはSCIDマウスに移植して、miRNAやPcG複合体蛋白の発現を変化させることによる病態の変化を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

今後の研究計画については先に示した研究項目を以下のような順序にて研究を進める予定である。平成24年度(1)IPMNの発癌過程における過程におけるmiRNAの変化の解析、(2)miRNAのPcG複合体蛋白制御の解析平成25年度(3)癌過程におけるmiRNAとPcG複合体蛋白の変化の臨床応用、(4)ピジェネティクス治療の可能性の検討

  • Research Products

    (53 results)

All 2012 2011

All Journal Article (28 results) (of which Peer Reviewed: 19 results) Presentation (25 results)

  • [Journal Article] No donor and MEK inhibitor synergistically inhibit proliferation and invasion of cancer cells.2012

    • Author(s)
      Furuhashi S
    • Journal Title

      Int J Oncol

      Volume: 40 Pages: 807-815

    • DOI

      10.3892/ijo.2011.1243

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The central vein access port and catheter in outpatient chemotherapy for colorectal cancer. A retrospective study of 101 patients.2012

    • Author(s)
      Sawayama H
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 42 Pages: 29-34

    • DOI

      10.1007/s00595-011-0016-5.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Portal vein embolization can prevent intrahepatic metastases to non-embolized liver.2012

    • Author(s)
      Okabe K
    • Journal Title

      Hepatogastroenterol

      Volume: 59 Pages: 538-41

    • DOI

      10.5754/hge09764.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Liver hanging maneuver decreases blood loss and operative time in a right-side hepatectomy.2012

    • Author(s)
      Beppu T
    • Journal Title

      Hepatogastroenterol

      Volume: 59 Pages: 542-5

    • DOI

      10.5754/hge09737.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A nomogram predicting disease-free survival in patients with colorectal liver metastases treated with hepatic resection: multicenter data collection as a project study for hepatic surgery of the Japanese society of hepato-biliary-pancreatic surgery.2012

    • Author(s)
      Beppu T
    • Journal Title

      J Hepatobiliary Pancreat Sci

      Volume: 19 Pages: 72-84

    • DOI

      10.1007/s00534-011-0460-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The expression levels of CD44v6 are correlated with the invasiveness of hepatocellular carcinoma in vitro, but do not appear to be clinically significant.2012

    • Author(s)
      Mima K
    • Journal Title

      Oncol Lett

      Volume: 5 Pages: 1047-1051

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pyrosequencing assay to measure LINE-1 methylation level in esophageal squamous cell carcinoma.2012

    • Author(s)
      Iwagami S
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1245/s10434-011-2176-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A safe procedure of laparoscopic resection for gastric GIST close to the esophagogastric junction.2012

    • Author(s)
      Sakamoto Y
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Primary malignant melanoma of the esophagus with extensive intraepithelial progression.2012

    • Author(s)
      Inadomi K
    • Journal Title

      Ann Thoratic Surg

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 大腸癌のリンパ節中微量癌細胞検出の意義2 ~MASA法~2012

    • Author(s)
      岩槻政晃
    • Journal Title

      大腸癌Frontier

      Volume: 5 Pages: 41-44

  • [Journal Article] 胆管癌との鑑別に難渋した胆管断端神経腫の1例2012

    • Author(s)
      清住雄希
    • Journal Title

      胆道

      Volume: 25 Pages: 774-778

  • [Journal Article] Perioperative intra-arterial and systemic chemotherapy for pancreatic cancer2011

    • Author(s)
      Takamori H, Kanemitsu K, Hirota M, Ikeda O, Tanaka H, Beppu T, Yamashita Y, Oya N, Baba H.
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol

      Volume: 18(4) Pages: 1110-5

    • DOI

      10.1245/s10434-010-1384-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Liver functional volumetry for portal vein embolization using a newly-developed 9mtc-galactosyl human serum albumin scintigraphy spect- omputed tomography fusion system.2011

    • Author(s)
      Beppu T
    • Journal Title

      J Gastroenterol

      Volume: 46 Pages: 938-43

    • DOI

      10.1007/s00535-011-0406-x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Laparoscopy-assisted resection of an undiagnosed liver tumor and ascending colon cancer via mini median laparotomy: report of a cas2011

    • Author(s)
      Mima K
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 41 Pages: 1633-8

    • DOI

      10.1007/s00595-010-4524-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Primary neuroendocrine tumor in the liver treated by hepatectomy.2011

    • Author(s)
      Mima K
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 41 Pages: 1655-60

    • DOI

      10.1007/s00595-011-4497-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pigmented hepatocellular adenoma: report of a case.2011

    • Author(s)
      Masuda T
    • Journal Title

      Surg Today

      Volume: 41 Pages: 881-3

    • DOI

      10.1007/s00595-010-4344-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Radiofrequency ablation in combination with hepatic resection for colorectal liver metastases.2011

    • Author(s)
      Beppu T
    • Journal Title

      J Microwave Surg

      Volume: 29 Pages: 133-136

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Role of thermal ablation for colorectal liver metastases in the era of effective chemotherapy2011

    • Author(s)
      Mima K
    • Journal Title

      Thermal Med

      Volume: 27 Pages: 1-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Feeding tube insertion through the round ligament of liver: a safe approach to placing a feeding tube for retrosternal gastric tube reconstruction after esophagectomy.2011

    • Author(s)
      Watanabe M
    • Journal Title

      J Am Coll Surg

      Volume: 213 Pages: e21-2,

    • DOI

      10.1016/j.jamcollsurg.2011.08.007

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Surgical complications and the risk factors of totally laparoscopic distal gastrectomy.2011

    • Author(s)
      Oki E
    • Journal Title

      Surg Laparosc Endosc Percutan Tech

      Volume: 21 Pages: 146-50

    • DOI

      10.1097/SLE.0b013e318219a66b

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Feasibility of delta-shaped anastomoses in totally laparoscopic distal gastrectomy.2011

    • Author(s)
      Oki E
    • Journal Title

      Eur Surg Res

      Volume: 47 Pages: 205-10

    • DOI

      10.1159/000332850

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ERASに基づく術前・術中・術後管理2011

    • Author(s)
      増田稔郎
    • Journal Title

      消化器外科

      Volume: 34 Pages: 487-491

  • [Journal Article] がん患者の周術期管理のすべて―膵癌術後化学療法の実際- 外科治療1042011

    • Author(s)
      阿部真也
    • Journal Title

      外科治療

      Volume: 104 Pages: 855-860

  • [Journal Article] 進行肝細胞癌集学治療の一環としてのSorafenibの可能性2011

    • Author(s)
      石河隆敏
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 38 Pages: 2499-2501

  • [Journal Article] 喫煙が膵癌周術期に与える影響2011

    • Author(s)
      堀野 敬
    • Journal Title

      膵臓

      Volume: 26 Pages: 319

  • [Journal Article] 4.食道癌 1)術前療法2011

    • Author(s)
      馬場祥史
    • Journal Title

      臨床外科

      Volume: 66 Pages: 86-90

  • [Journal Article] Sunitinibが著効したimatinib耐性GISTの1例-2011

    • Author(s)
      坂本快郎
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 38 Pages: 827-830

  • [Journal Article] 大腸癌発癌におけるSPINK1の発現と意義2011

    • Author(s)
      井田 智
    • Journal Title

      消化器内科

      Volume: 53 Pages: 627-631

  • [Presentation] 大腸切除術を施行した腹膜播種を伴う大腸癌症例の検討2012

    • Author(s)
      坂本快郎
    • Organizer
      第76回大腸癌研究会
    • Place of Presentation
      栃木 栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      2012年1月20日
  • [Presentation] Carcinogenesis of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: Loss of microRNA-101 promotes overexpression of histone methyltransferase EZH22011

    • Author(s)
      Nakahara O
    • Organizer
      American association for cancer research
    • Place of Presentation
      アメリカ合衆国 フロリダ州 オーランド
    • Year and Date
      Apr 05, 2011
  • [Presentation] 単孔式腹腔鏡下胆嚢摘出術の導入の経験:従来法と比較して2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第21回九州内視鏡外科手術研究会
    • Place of Presentation
      福岡 九州大学医学部百年講堂
    • Year and Date
      2011年9月3日
  • [Presentation] 切除不能胆道癌に対する肝動注併用全身化学療法2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第47回日本胆道学会学術集会
    • Place of Presentation
      宮崎 ワールドコンベンションセンターサミット
    • Year and Date
      2011年9月16日
  • [Presentation] Use of the round ligament and omental flap to prevent pancreatic fistula, sequential delayed intra-abdominal hemorrhage after pancreaticoduodenectomy-double wrapping method2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      INTERNATIONAL SURGICAL WEEK 2011 第44回万国外科学会
    • Place of Presentation
      横浜 パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2011年8月28日
  • [Presentation] Use of the round ligament and omental flap to prevent pancreatic fistula, sequential delayed intra-abdominal hemorrhage after pancreaticoduodenectomy-double wrapping method2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      INTERNATIONAL SURGICAL WEEK 2011 第44回万国外科学会
    • Place of Presentation
      横浜 パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2011年8月28日
  • [Presentation] 膵頭十二指腸切除術後の膵消化管吻合とドレーン留置定型化による安全な修練医手術の取り組み2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第38回日本膵切研究会
    • Place of Presentation
      久留米 久留米萃香園
    • Year and Date
      2011年8月26日
  • [Presentation] 膵切除前後の膵外分泌機能の変化と術後肝臓脂肪沈着への影響2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第42回日本膵臓学会大会
    • Place of Presentation
      青森 ホテルニューキャッスル
    • Year and Date
      2011年7月30日
  • [Presentation] 門脈浸潤を伴う膵癌に対する集学的治療例における門脈合併切除の意義2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第42回日本膵臓学会大会
    • Place of Presentation
      青森 ホテルニューキャッスル
    • Year and Date
      2011年7月29日
  • [Presentation] Randomized phaseIIIstudy of gemicitabine plus gemcitabine plus S-1 versus gemcitabin in unresectable in unresectable advanced pancreatic cancer.: GESTstudy2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第3回熊本消化器癌研究会
    • Place of Presentation
      熊本 ホテル日航熊本
    • Year and Date
      2011年7月1日
  • [Presentation] 大腸癌肝・肺転移に対する外科的治療成績に関する検討2011

    • Author(s)
      坂本快郎
    • Organizer
      第66回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年7月15日
  • [Presentation] 浸潤性膵管癌に対する治療戦略2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第66回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年7月14日
  • [Presentation] 膵腫瘍に対する超音波内視鏡下穿刺吸引生検(EUS-FNA)の有用性 -質的診断能におけるFDG-PET CTとの比較-2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第66回日本消化器外科学会総会
    • Place of Presentation
      名古屋 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年7月14日
  • [Presentation] Line-1 methylation level (global DNA methylation level)in gastric cancer2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第 23 回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京 京王プラザホテル
    • Year and Date
      2011年6月8日
  • [Presentation] 肝切除後肝内胆管閉塞に対する超音波内視鏡を用いた経肝的内瘻化の工夫2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第 23 回日本肝胆膵外科学会・学術集会
    • Place of Presentation
      東京 京王プラザホテル
    • Year and Date
      2011年6月17日
  • [Presentation] 膵PMN癌化におけるEZH2とmicroRNA101の関与2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第20回 日本癌病態治療研究会
    • Place of Presentation
      東京 東京大学医学部教育研究棟
    • Year and Date
      2011年6月11日
  • [Presentation] IPMNにおける癌化の機序解明―miR-101とEZH2の発現の観点から― / Loss of microRNA-101 leads to carcinogenesis of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms(IPMN)through overexpression of histon methyltaransferase EZH22011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第111回日本外科学会定期学術集会
    • Place of Presentation
      紙上発表
    • Year and Date
      2011年5月26日
  • [Presentation] 直腸癌イレウス症例に対する人工肛門造設術先行・二期的腹腔鏡補助下直腸切除術2011

    • Author(s)
      坂本快郎
    • Organizer
      第24回日本内視鏡外科学会総会
    • Place of Presentation
      大阪 グランキューブ大阪
    • Year and Date
      2011年12月7日
  • [Presentation] 皮下ドレーンは創部SSI防止に寄与するか?2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第24回日本外科感染症学会
    • Place of Presentation
      三重 合歓の郷 - Hotel&Resort -
    • Year and Date
      2011年12月1日
  • [Presentation] 膵頭十二指腸切除術における膵胃吻合部のドレーン管理2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第73回日本臨床外科学会総会
    • Place of Presentation
      東京 京王プラザホテル/新宿NSビル
    • Year and Date
      2011年11月8日
  • [Presentation] 家族性大腸腺腫症に対する腹腔鏡下大腸全摘術の経験2011

    • Author(s)
      坂本快郎
    • Organizer
      熊本内視鏡外科フォーラム
    • Place of Presentation
      熊本 ホテル日航熊本
    • Year and Date
      2011年11月2日
  • [Presentation] 超音波内視鏡下穿刺吸引生検を用いた粘膜下腫瘍の診断能と悪性度評価の検討2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      第49回日本癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年10月29日
  • [Presentation] 膵癌切除症例における性差からみた臨床病理学的特徴2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      第49回日本癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2011年10月27日
  • [Presentation] 高齢者に対する膵頭十二指腸切除術2011

    • Author(s)
      高森啓史
    • Organizer
      JDDW2011
    • Place of Presentation
      福岡 マリンメッセ福岡
    • Year and Date
      2011年10月23日
  • [Presentation] 切除不能膵癌におけるバイオマーカーとしてのmicroRNA-21発現の意義2011

    • Author(s)
      中原 修
    • Organizer
      JDDW2011
    • Place of Presentation
      福岡 マリンメッセ福岡
    • Year and Date
      2011年10月22日

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Published: 2013-07-10   Modified: 2013-09-18  

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