グリアの神経成長因子発現制御に基づいた脳血管障害の新規治療法開発にむけた基礎検討

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592081
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 吉田 秀見 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40201008)
• Keywords: 脳血管障害 / グリア / NGF / カルノシン酸 / エダラボン / ニューロン / アミロイドβ / セクレターゼ

Research Abstract

平成23年度までに、脳梗塞急性期の脳保護薬エダラボンは、ローズマリー精油由来のジテルペノイドであるカルノシン酸による培養ヒトアストロサイトの神経成長因子NGF発現誘導を協調的に亢進させることを明らかにした。その協調効果は低酸素及び再酸素曝露下においても認められた。その際、酸化還元感受性転写因子Nrf2の核内蓄積が必要であると同時に、Nrf2蓄積に一部分が関与していたリン酸化酵素JNKのリン酸化や、 Nrf2蓄積とは独立のリン酸化酵素MEKのリン酸化が部分的に関与する機構を明らかにした。
平成24年度には、カルノシン酸の未知の抗神経変性機能を検討したところ、認知症の原因分子として最有力とされるアミロイドβ（Aβ）ペプチドの産生（分泌）を、培養SH-SY5Yヒト神経芽腫細胞において抑制することを発見した。検討したAβの分子種はAβ1-40及びAβ1-42である。この抑制にはNrf2は介在せず、カルノシン酸により誘導されたαセクレターゼが、アミロイド前駆体タンパク質のα切断を促進していた。特に、αセクレターゼのなかでもTACE（別名ADAM17）が重要であることを明らかにした。
平成25年度は、カルノシン酸のAβ産生抑制機構がグリアの最多細胞であるアストロサイトにおいても機能していることを明らかにした。しかも、この効果は低酸素及び再酸素曝露下においても認められた。近年、高毒性が判明したAβ1-43に対しても有効であることがわかった。
以上の細胞レベルの検討結果から、カルノシン酸及びその類似構造化合物と既存の脳保護剤とを併用的に応用することにより、脳内でより効果的な神経保護・維持機能を引き出すことができる可能性に加え、認知症を予防する内在機能を促進することができる可能性も示唆された。つまり、脳血管障害の予後改善とアルツハイマー型認知症の予防の二面に同時につながる基礎知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Carnosic acid suppresses the production of amyloid-β 1-42 and 1-43 by inducing an α-secretase TACE/ADAM17 in U373MG human astrocytoma cells. (2014)
  • Author(s): Yoshida H, Meng P, Matsumiya T, Tanji K, Hayakari R, Xing F, Wang L, Tsuruga K, Tanaka H, Mimura J, Kosaka K, Itoh K, Takahashi I, Imaizumi T.
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 79 Pages: 83-93
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ISG54 and ISG56 are induced by TLR3 signaling in U373MG human astrocytoma cells: Possible involvement in CXCL10 expression. (2014)
  • Author(s): Imaizumi T, Numata A, Yano C, Yoshida H, Meng P, Hayakari R, Xing F, Wang L, Matsumiya T, Tanji K, Tatsuta T, Murakami M, Tanaka H.
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 000
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.03.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-α synergistically enhances polyinosinic-polycytidylic acid-induced toll-like receptor 3 signaling in cultured normal human mesangial cells: possible involvement in the pathogenesis of lupus nephritis. (2014)
  • Author(s): Imaizumi T, Aizawa T, Hayakari R, Xing F, Meng P, Tsuruga K, Matsumiya T, Yoshida H, Wang L, Tatsuta T, Tanaka H.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of type I- and type II-interferon in expression of melanoma differentiation-associated gene-5 in HSC-3 oral squamous carcinoma cells. (2014)
  • Author(s): Matsumiya T, Hayakari R, Narita N, Ito R, Kon T, Kubota K, Sakaki H, Yoshida H, Imaizumi T, Kobayashi W, Kimura H.
  • Journal Title: Biomed Res Volume: 35 Pages: 9-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mizoribine selectively attenuates monocyte chemoattractant protein-1 production in cultured human glomerular mesangial cell: a possible benefit of its use in the treatment of lupus nephritis. (2014)
  • Author(s): Aizawa T, Imaizumi T, Tsuruga K, Watanabe S, Chiba Y, Matsumiya T, Yoshida H, Tanaka H.
  • Journal Title: Nephrology (Carlton) Volume: 19 Pages: 47-52
  • DOI: 10.1111/nep.12171
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glomerular expression of myxovirus resistance protein 1 in human mesangial cells: possible activation of innate immunity in the pathogenesis of lupus nephritis. (2013)
  • Author(s): Watanabe S, Imaizumi T, Tsuruga K, Aizawa T, Ito T, Matsumiya T, Yoshida H, Joh K, Ito E, Tanaka H.
  • Journal Title: Nephrology (Carlton) Volume: 18 Pages: 833-837
  • DOI: 10.1111/nep.12155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Urinary fractalkine and monocyte chemoattractant protein-1 as possible predictors of disease activity of childhood glomerulonephritis. (2013)
  • Author(s): Aizawa T, Imaizumi T, Tsuruga K, Watanabe S, Yoshida H, Kumagai N, Ito E, Tanaka H.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med. 2013;231(4):265-70. Volume: 231 Pages: 265-270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel role for molecular transporter importin 9 in posttranscriptional regulation of IFN-ε expression. (2013)
  • Author(s): Matsumiya T, Xing F, Ebina M, Hayakari R, Imaizumi T, Yoshida H, Kikuchi H, Topham MK, Satoh K, Stafforini DM.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 191 Pages: 1907-1915
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201925
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MDA5 and ISG56 mediate CXCL10 expression induced by Toll-like receptor 4 activation in U373MG human astrocytoma cells. (2013)
  • Author(s): Imaizumi T, Murakami K, Ohta K, Seki H, Matsumiya T, Meng P, Hayakari R, Xing F, Aizawa-Yashiro T, Tatsuta T, Yoshida H, Kijima H.
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 76 Pages: 195-206
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.05.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TLR4 signaling induces retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5 in mesangial cells. (2013)
  • Author(s): Imaizumi T, Aizawa-Yashiro T, Watanabe S, Matsumiya T, Yoshida H, Tatsuta T, Xing F, Meng P, Hayakari R, Tsuruga K, Tanaka H.
  • Journal Title: J Nephrol Volume: 26 Pages: 886-893
  • DOI: 10.5301/jn.5000254
  • Peer Reviewed
• [Presentation] カルノシン酸はアミロイドβによる神経系細胞のアポトーシス経路活性化を抑制する (2014)
  • Author(s): 孟鵬飛、吉田秀見、丹治邦和、松宮朋穂、シン・フェイ、早狩亮、三村純正、伊東健、今泉忠淳
  • Organizer: 第151回弘前医学会例会
  • Place of Presentation: 弘前大学医学部コミュニケーションセンター（青森県）
  • Year and Date: 20140131-20140131
• [Remarks] 弘前大学大学院医学研究科脳血管病態学公式ブログ
  • URL: http://vascularbiology.blog.fc2.com/blog-category-6.html