2014 Fiscal Year Research-status Report
ＨＤＡＣ阻害薬を併用した微量抗原を標的としたグリオーマに対する免疫療法の開発
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23592137
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
佐藤 秀光 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (70363801)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅野 洋 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (40244496)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2016-03-31
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| Keywords | glioma / HDAC inhibitor / temozolomide / MGMT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性グリオーマの治療は、手術、放射線、Temozolomide(以下TMZ)が標準的治療とされているが、治癒には程遠く、新たな治療法の開発が必要である。われわれは免疫療法に着目した。免疫療法も万能ではないが、当院でおこなった症例では長期生存例もあり、一部効果がある可能性が示唆されている。この免疫療法の作用を増強する手法の開発を目的としている。
HDAC阻害薬には、抗腫瘍作用があることが知られている。ただし、脳には血液脳関門（以下BBB)があるため、BBBを超えることができる低分子の薬剤の探索が必要となる。そのなかで、われわれは、抗てんかん薬として知られるvalproic acid (以下VPA)に着目した。VPAをグリオーマ細胞に作用させると、HLA classI,classII,Fasの増強と、FasLの発現低下がおこることが見出された。その結果、免疫細胞の抗腫瘍作用が増強し、細胞傷害性が上昇することが示された。
実臨床では、TMZは標準的治療なので、ほぼ全ての症例で投与されることになる。そこに免疫療法が加わった場合、VPAがTMZの感受性におよぼす影響を評価する必要がある。TMZは、MGMTプロモーターのメチル化の有無によって感受性が異なることが知られている。そこで、VPAがMGMTメチル化に影響をおよぼすか否かを検討する必要性が生じた。
今後TMZによる抗腫瘍効果をVPAによって増強するglioblastoma 細胞株があることが確認された。その作用機序の解明のために、MGMTメチル化の関与や、遺伝子変異誘発の有無の検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究の発展のため、とくにMGMTのプロモーター部位のメチル化の有無を広い領域で解析するために、新たな機器の使用が必要となったが、当施設にはもちあわせていなかったため、他施設で分析を依頼した。
そのため、全体の研究の進行が遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後Temozolomide(TMZ)による抗腫瘍効果をvalproic acid (VPA)によって増強するglioblastoma (GBM)細胞株があることが確認された。その作用機序の解明のために、MGMTメチル化の関与や、遺伝子変異誘発の有無の検討を行う。
可能ならば、薬剤投与前のGBM細胞株をリファレンス配列とし、TMZ単独群とTMZ/ VPA併用群それぞれの薬剤投与群細胞株からsingle cell cultureをおこないモノクローナルのDNA障害による塩基置換をもつ細胞株よりDNAを抽出し、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析をおこなう。
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| Causes of Carryover |
研究の発展のため、とくにMGMTのプロモーター部位のメチル化の有無を広い領域で解析するために、新たな機器の使用とそれに伴う経費が必要となったが、当施設にはもちあわせていなかったため、他施設で分析を依頼した。
その手配と手続きのために、次年度の研究費使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
２０１５年度に、MGMTのメチル化の解析を次世代シーケンサーで行う。
その経費に研究費をあてることとする。
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