2015 Fiscal Year Annual Research Report
ＨＤＡＣ阻害薬を併用した微量抗原を標的としたグリオーマに対する免疫療法の開発
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23592137
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
佐藤 秀光 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (70363801)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅野 洋 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (40244496)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2016-03-31
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| Keywords | glioblastoma / immunotherapy / HDAC inhibitor / MGMT promotor / temozolomide / valproate |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経膠芽腫(以下GBM)の標準治療薬はテモゾロミド（以下TMZ)などに限られており新規治療を開発する必要がある。脳は血液脳関門の存在のため、一般的な薬剤が脳腫瘍に到達しがたいが、到達が確実な中枢神経に作用する薬の中から治療薬を探索した。われわれは、抗てんかん薬に着目し、Histone Deacetylase inhibitor(以下HDAC阻害薬）作用をもつバルプロ酸（以下VPA)のGBMに対する免疫増強作用を検討した。近年 VPA併用によるGBMの延命効果は報告され始めているが、機序は未解明のところもある。われわれは、VPAの免疫増強機序の解明をおこなった。VPAをGBM細胞株に作用させると、MHCクラスIとFasの発現が増強し、FasLの発現低下がみられた。CD80,CD86などのcostimulatorには、影響しなかったものの、CTL活性をみるために、細胞傷害性試験をおこなうと、VPA作用群でより高いCTL活性が認められた。VPAは、GBMに対する免疫療法を行う場合には有利に働くと考えられる。
一方、HDAC阻害は、エピジェネティクに作用するため、TMZ耐性にかかわるO6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（以下MGMT）に影響する可能性があると考えられた。われわれは数種類のGBM細胞株のVPAによるMGMTプロモーターのメチル化の変化の有無をパイロシーケンス法で検討した。その結果プロモータ領域の脱メチル化への影響は認められずTMZの耐性化はしないという結果であった。
GBM治療にTMZ療法は欠かせないが、VPAを用いてもTMZの抗腫瘍作用に悪影響を及ぼさないことが示唆されたため、さらに免疫療法を併用する場合には、GBMに対する抗腫瘍免疫作用を増強するVPAを用いる基礎的治験が得られた。
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