脊髄損傷修復の阻害機構の制御：コンドロイチン硫酸基ＫＯマウスと治療への新素材応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592161
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 武内 恒成 新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (90206946)
• Keywords: 神経再生 / 再生医療 / バイオマテリアル / 核酸医薬

Research Abstract

脊髄損傷の治療に向けては、神経幹細胞やiPS細胞／ES細胞など幹移植による再生治療が謳われ多くの試みがなされつつある。しかし、脊損後には、損傷による炎症反応に続いて生じるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)の発現上昇が神経の再生を阻害し（グリア性瘢痕）、その後に損傷部のCavitationを取り囲むように生じる線維性瘢痕が完全に神経再生をブロックしてしまう。このCS発現に引き続く瘢痕形成をいかに制御するかは、脊髄損傷慢性期患者に対する治療においても最大の課題でもある。
申請者はCS合成転移酵素の遺伝子欠損マウス（KOマウス）の樹立に成功し、このマウス脊髄損傷モデルを用いた解析を契機に、CSによる再生阻害環境要因を人為的に制御し、かつ移植幹細胞を効果的に保持するバイオマテリアルを用いた再生研究と再生材料を指向した解析を目的とした。
申請者が確立したCS転移酵素のうちでもCSGalNAcT1のKOマウスは、これまで報告されてきたいかなる脊髄損傷モデルマウスよりも劇的な損傷後回復を示した。これは、このマウスがCSの発現量が低下することでグリア性瘢痕形成不全が起こるという研究開始当初想定した原因だけではなく、１）CS発現低下によってグリア性瘢痕だけではなく、線維性瘢痕形成にも影響を与え、その瘢痕部位の縮小が見られたこと（グリア細胞移動に影響した）　２）我々のKOマウスは、CSの発現低下だけではなく、他の糖構造であるヘパラン硫酸（HS)の合成酵素群の発現系にも影響を与え、本来認められないこれらの発現上昇が起きたこと（HSは神経伸長促進に働く）による。CSGalNAcT1は再生治療を鑑みるに絶妙のターゲットであることを見出すとともに、この遺伝子ノックダウンにバイオマテリアルを組み合わせたシステムで成功し、今後の治療へ向けての新しい再生環境制御の方法を示すことができた。

Research Products

• [Journal Article] Pioneering axons regulate neuronal polarization in the developing cerebral cortex (2014)
  • Author(s): Sachi Kozawa, Mayumi Okamoto,Yasushi Shimoda,Kanako Oda,Yoshino Wada,Tomoyuki Masuda, Akira Sakakibara,Michihiro Igarashi,Takaki Miyata,Catherine Faivre-Sarrailh, Kosei Takeuchi, and Kozo Kaibuchi
  • Journal Title: Neuron Volume: 81 Pages: 814-829
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TAG-1-assisted progenitor elongation streamlines nuclear migration to optimize subapical crowding (2013)
  • Author(s): Mayumi Okamoto, Takashi Namba, Tomoyasu Shinoda, Takefumi Kondo, Tadashi Watanabe, Yasuhiro Inoue, Kosei Takeuchi, Yukiko Enomoto, Kumiko Ota, Kanako Oda, Yoshino Wada, Ken Sagou, Kanako Saito, Akira Sakakibara, Ayano Kawaguchi, Kazunori Nakajima, Taiji Adachi, Toshihiko Fujimori, Masahiro Ueda, Shigeo Hayashi, Kozo Kaibuchi, Takaki Miyata
  • Journal Title: Nature Neuroscience Volume: 16(11) Pages: 1556-1566
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroitin sulphate N-acetylgalactosaminyl-transferase-1 inhibits recovery from neural injury (2013)
  • Author(s): Kosei Takeuchi, Nozomu Yoshioka, Susumu Higa-Onaga, Yumi Watanabe, Shinji Miyata,Yoshino Wada, Chika Kudo, Masayasu Okada, Kentaro Ohko, Kanako Oda, Toshiya Sato,Minesuke Yokoyama, Natsuki Matsushita, Masaya Nakamura, Hideyuki Okano, Kenji Sakimura,Hitoshi Kawano, Hiroshi Kitagawa,Michihiro Igarashi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 4 (Article number：2740) Pages: 2740
  • DOI: 10.1038/ncomms3740.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short Term Plasticity. (2013)
  • Author(s): Yumi Watanabe, Norikazu Katayama, Kosei Takeuchi, Tetsuya Togano, Rieko Itoh, Michiko Sato, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Toshiya Sato, Kanako Oda, Minesuke Yokoyama, Keizo Takao, Masahiro Fukaya, Tsuyoshi Miyakawa, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura, Toshiya Manabe, Michihiro Igarashi
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 288(48) Pages: 34906-34919
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.504050.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経極性決定に関与する4回膜貫通glycoprotein M6aの機能解析 (2013)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20131202-20131206
  • Invited
• [Presentation] CSGalNAcT1, an Enzyme Required for Chondroitin Sulfate Synthesis, is Critical to Recovery from Neural Injury (2013)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: Neuroscience2013
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20131107-20131115
• [Presentation] New trial of gene knockdown system by the siRNA-absorbent silk sponge to recovery from spinal cord injury (2013)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: AMWC(Advanced Materials World Congress 2013)
  • Place of Presentation: イズミル（トルコ）
  • Year and Date: 20130916-20130919
• [Presentation] Abnormal brain development/maturation in mice lacking in chondroitin sulfate - synthesizing enzymes (2013)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: ECMNET(European cooeration in science and technology)
  • Place of Presentation: オパレニカ（ポーランド）
  • Year and Date: 20130911-20130914
  • Invited
• [Presentation] CSGalNAcT1, an Enzyme Required for Chondroitin Sulfate Synthesis, is Critical to Recovery from Neural Injury (2013)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: FENS meeting
  • Place of Presentation: プラハ（チェコ）
  • Year and Date: 20130908-20130910
• [Remarks] プレスリリース記事
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc2/news/press.pdf
• [Patent(Industrial Property Rights)] 神経再生発生を可視化する抗リン酸化抗体 (2014)
  • Inventor(s): 武内恒成
  • Industrial Property Rights Holder: 武内恒成
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 国際特許
  • Filing Date: 2014-04-18
  • Overseas