2011 Fiscal Year Research-status Report

ＴＡＣＥ／ＡＤＡＭ１７に着目した有痛性変形性関節症の病態と治療法の解明

Research Project

Project/Area Number	23592209
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	建部将広名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60420379)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	平田仁名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80173243) 篠原孝明名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00378209) 山本美知郎名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (90528829) 奥井伸幸名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (70547554) 栗本秀名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (70597856)
Project Period (FY)	2011-04-28 – 2014-03-31
Keywords	変形性関節症 / 疼痛
Research Abstract	本研究は変形性関節症における疼痛発現についての検討を主に血管透過性に注目し、TACE/ADAM17がその主な機序に関わっていると仮説し、その発現を確認することを第一の目的とし、それに加えて関節滑膜細胞の各種炎症因子を確認し局所で制御することで変形性関節症の症状を解決する事をさらなる目的としている。基礎研究：実験動物の変形性関節症モデルを用いて、疼痛と各種因子についての関連を明らかにする予定である。機械刺激や動的歩行解析などの方法を用いて変形性関節症と疼痛についての関連を明らかにする予定である。疼痛モデルでの各種炎症因子を測定しているところであり、当初の目的とした因子ではないがNGFの変化が生じていることを確認している。臨床研究：現在我々は臨床において、変形性関節症を代表とする有痛性の関節疾患に対する手術治療の際に滑膜を採取し、滑膜細胞における各種サイトカインの発現と臨床症状についての研究を開始しており、研究期間中に疼痛の程度とTNFα、TACE/ADAM17との因果関係を明らかにできると考えている。臨床研究として有痛性の関節障害患者の滑膜を採取し上記をはじめとする各種因子についての発現を開始している。現在のところ30例ほどの集積がなされてきており、RNAの抽出を行い、遺伝子発現の解析を本年度進めていく方針となっている。また蛋白質の解析についても遺伝子発現の結果を見た上で進める予定となっている。治療：TACE/ADAM17阻害薬を用いることでTNFα活性の前段階での調整が可能であり、有効な治療手段になる可能性があり、この点について動物実験モデルにて明らかにしていく予定である。今年度以降、変形性関節モデルを作成しTACE/ADAM17阻害薬をはじめとする各種薬剤を用いることで疼痛反応の抑制が図れるか確認を進める予定となっている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 基礎研究：変形性関節症モデル、疼痛モデル、アジュバント誘発関節炎モデルを作成する予定であった。疼痛モデルは予定通りに作成し解析を行っているが他の二者については作成が進んでいない。疼痛モデルについては機械刺激と動的歩行解析で解析を進めている。疼痛に関する評価とあわせて組織サンプルの解析を進めており、これらの点では予定通りと判断している。臨床研究については概ね目標としている症例数を施行できており、得られたサンプルの解析を予定通りに進めていく予定となっている。術前に通常の画像検査と上肢機能評価スケール、抑うつの尺度、各種理学所見、一般血液検査を施行している。関節鏡視下滑膜切除の際に得られる滑膜組織よりRNA抽出し、RT-PCRによる解析を開始しており、この点については予定通り進行している。
Strategy for Future Research Activity	基礎研究：変形性関節症モデル、関節炎モデルの作成を進め、これについても疼痛モデルと同様に解析を進める予定である。これらの結果を踏まえ、発現因子と疼痛の関連を検討する。この検討結果から治療効果を発現できる物質について、検討し、実際にモデル動物に使用して評価する予定である。疼痛に際しての腫脹の検討に、局所の透過性亢進についてはインドシアニングリーン（ICG）等を代表とする色素を用い評価を行う。TACE/ADAM17をはじめとする各種因子の阻害により,透過性への影響を検討する予定である。臨床研究：現状の症例に加えてサンプルをさらに追加していく予定である。また滑膜細胞における各種炎症因子の解析と並行しSNPs解析を進める予定としている。症例の予後判定を経過観察に行い、総合的に判断して各種炎症因子・臨床指標との関連を検討していく予定である。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	変形性関節症モデル、関節炎モデルの作成に使用する予定である。基礎研究・臨床研究ともにRT-PCRをはじめ、試薬を多く必要とする解析で有り、これらの費用に当てる予定となっている。また、前年度までには施行していなかったタンパク質の解析を開始する予定となっており、これらも解析に試薬を必要とするもので、これらの費用に当てる予定となっている。また、各種炎症因子の解析を進め、そのうち、最も効果があると想定される因子の阻害剤を用いて、モデル動物に用いる予定となっており、これらの費用に当てる予定である。