2011 Fiscal Year Research-status Report

新しい神経障害性疼痛治療薬としてのカリウムチャネル開口薬の行動薬理学的研究

Research Project

Project/Area Number	23592316
Research Institution	University of Occupational and Environmental Health, Japan
Principal Investigator	原幸治産業医科大学, 医学部, 講師 (20331001)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	原西保典産業医科大学, 医学部, 助教 (90449942) 片岡和史産業医科大学, 医学部, 助教 (70441839) 中村元洋産業医科大学, 医学部, 助教 (30461578) 佐多竹良産業医科大学, 医学部, 教授 (60128030)
Project Period (FY)	2011-04-28 – 2014-03-31
Keywords	行動薬理学 / 髄腔内投与 / 脳室内投与
Research Abstract	神経障害性疼痛には有効な治療薬は無く新しい治療薬の開発が望まれている。Kチャネルは中枢神経系において抑制性に作用し分布特異性をもつ多種類のサブタイプが存在するため開口薬には侵害受容伝達を選択的に抑制する理想的な薬物のターゲットとして期待できる。本年度はまず急性痛に対する効果を検討した。髄腔内投与を行うため6週齢の正常雄SDラットのクモ膜下腔に大槽からカテーテルを尾側に挿入した。脳室内投与のため右側脳室に22Gのステンレス製のガイドカニューレを頭頂骨より4.0 mm挿入し、歯科用セメントとアンカースクリューで頭部に固定した。処置1週間後に29Gの注入用カニューレにPE-20を接続しマイクロシリンジで注入した。脊髄作用の検討にはKチャネル開口薬のBL1249(K2P)、NS1643・DIDS・L-364373(以上KV)、NS1619(BK)、クロルゾキサゾン・ゾキサゾラミン(以上IK)、CyPPA・SKA31・NS309(以上SK1-3)を用いて熱性侵害刺激(ホットプレート試験、テールフリック試験)と機械的侵害刺激(paw pressure試験)に対する抗侵害作用の有無を調べた。薬物は10 mg/ml DMSO溶液を10microL注入した。また脳での作用を検討するためBL1249とNS1643を同様に注入した。髄腔内投与により全ての薬物がホットプレート試験とテールフリック試験の両方で反応潜時を短縮した。同様にpaw pressure試験のvocalization(啼泣反応)閾値を低下させた。これらはKチャネル開口薬が急性痛に対して抗侵害作用ではなく反対に痛覚過敏を引き起こすことを示唆している。一方、脳室内投与したBL1249とNS1643はこれまでの予備実験ではいずれの試験でも潜時および閾値に影響を与えなかった。髄腔内投与で痛覚過敏となる理由について今後解明する必要がある。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 動物の処置や疼痛行動の発現・計測など技術的な面は順調であった。熱性および機械的侵害刺激に対する各薬物の作用が当初予想していた結果と異なったため再現性の確認に同じ実験を何度か繰り返す必要性が生じ、炎症性疼痛に関する実験が次年度に持ち越されることなった。
Strategy for Future Research Activity	研究計画を遂行する上で所属研究機関の環境面や研究者の技術面に問題はなく研究計画の変更は行わない。初年度に行わなかった炎症性疼痛に対するKチャネル開口薬の作用を検討したのち、当初の研究計画の通り神経障害性疼痛に対するKチャネル開口薬の作用について検討する。神経障害性疼痛モデルを作成し発現する熱性痛覚過敏、機械的アロディニア、冷的アロディニアに対する作用を調べる。冷的アロディニアの評価は熱/冷板式鎮痛効果測定装置を新規に購入して行う。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	次年度は研究計画通り、主に神経障害性疼痛モデルを作成してKチャネル開口薬の抗侵害作用を検討する。冷的アロディニアの評価において、まず初めにアセトンテストを新たに実施する。その後、熱/冷板式鎮痛効果測定装置を新規購入しコールドプレート試験を行う。当初の計画との大きな変更点はなく翌年度も引き続き侵害受容性疼痛を含めて多岐にわたる疼痛状態に対する薬物の抗侵害作用の有無と作用部位の解明を行っていく。加えて副作用に関連した運動協調機能に対する作用も検討する。