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2011 Fiscal Year Research-status Report

生殖医学におけるTIMPの役割-着床障害マウスにおける不妊症と妊娠高血圧症候群-

Research Project

Project/Area Number 23592401
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

筒井 建紀  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00294075)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 香山 晋輔  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30528005)
中村 仁美  大阪大学, 医学部附属病院, 特任臨床検査技師 (80467571)
熊澤 惠一  大阪大学, 医学部附属病院, 特任助教 (90444546)
Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
Keywords妊娠高血圧症候群 / 着床障害 / 不妊症 / TIMP
Research Abstract

不妊治療において、着床障害による不妊症に対する治療法は確立されていない。また、妊娠高血圧症候群は、妊娠合併症の中で、母児双方の生命予後を脅かすきわめて重篤な疾患である。 私たちは、これらの諸問題に取り組むため、Tissue inhibitors of matrix metalloproteases (TIMPs)に注目し、TIMP-3をマウス着床期子宮内膜に高発現させると、妊娠高血圧症候群が発症すること、TIMP-2をマウス着床期胎盤に高発現させると、胚の着床率が上昇することに注目し、着床現象を細胞生物学的・分子生物学的に解明することを目的に研究を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TIMP-3を発現ベクターpcDNA3にサブクローニングし、pcDNA3-TIMP-3/HVJ-E ベクター (GenomONETM-Neo、石原産業(株))懸濁液として、胎盤形成期にあたる交配後6.5日目のICRマウス(8-12週齢)の子宮に導入した。子宮脱落膜において、交配7.5日目にTIMP-3の発現を認め、それによりMMP9の発現の減弱を認めた。さらに、TIMP-3遺伝子導入マウスは、コントロールと比較し、交配後14.5日目以降、収縮期血圧の有意な上昇を認めた。 我々はこのマウスが、純粋型妊娠高血圧症候群の解析のためのモデルになりうると考え、妊娠高血圧症候群に対する治療法の開発に取り組みたいと考えている。

Strategy for Future Research Activity

pcDNA3-TIMP-3/HVJ-E ベクター (GenomONETM-Neo、石原産業(株))懸濁液を作製し、交配後6.5日目のICRマウス(8-12週齢)の子宮に導入して作製した妊娠高血圧症候群モデルマウスを用いて、妊娠中の血圧、血中soluble VEGF receptor-1(sFlt-1)、尿アルブミン/クレアチニン比、胎児数、胎児出生児数、胎盤重量、子宮脱落膜の胎盤付着部位及び腎臓の病理所見を、それぞれコントロールマウス(pcDNA3/HVJ-E ベクター懸濁液を子宮に導入したマウス)のものと比較して、純粋型妊娠高血圧症候群のモデルとなりうるかを詳細に検討するとともに、妊娠高血圧症候群に対する治療法の開発に取り組みたいと考えている。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

正常妊娠経過において、TIMP3が交配後10.5日目に子宮脱落膜に誘導されてくるメカニズムを検討する。すなわち、交配後7.5日目、10.5日目、13.5日目の正常妊娠マウスの子宮脱落膜及び胎盤のRNAを用いてマイクロアレイ解析を行ない、正常妊娠経過中の子宮脱落膜及び胎盤の遺伝子発現量の変化を病態変化と照らし合わせつつ、TIMP3の発現制御に関わる分子を絞り込む。 正常妊娠子宮脱落膜にTIMP-3と同様に強い発現が認められるTIMP-1を用いて子宮局所への一過性遺伝子導入実験を行なう。これにより、TIMPsが妊娠高血圧症候群の発症・成因に関わっているとすれば、どのサブタイプのTIMP遺伝子が、最も関連するのかを検討する。また、TIMP遺伝子の発現制御において、サブタイプ間でのredundancyがあるかどうかについても合わせて検討する。 さらに、TIMP-2遺伝子導入を行ったマウス胚盤胞には、胎盤特異的なTIMP-2遺伝子導入が確認できた。さらにTIMP-2遺伝子を絨毛細胞に導入したマウス胚盤胞と、コントロール遺伝子を導入した胚盤胞をそれぞれ偽妊娠マウス子宮に同数ずつ胚移植し、産仔数を比較する。TIMP-2遺伝子の着床部位の発現パターンを確認し、着床部位における他のMMPs/TIMPsサブタイプの発現プロフィールを免疫組織学的に検討し、TIMP-2の着床における役割を詳細に検討する。 今後の研究費は、以上の研究をすすめるために使用する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2012 2011

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Reliable predictors of neonatal immune thrombocytopenia in pregnant women with idiopathic thrombocytopenic purpura2012

    • Author(s)
      Koyama, S., Tomimatsu, t., Kanagawa, K., Tsutsui,t.,Kimura, T
    • Journal Title

      Am J Hematol

      Volume: 87(1) Pages: 15-21

  • [Journal Article] Salvage chemotherapy for recurrent or persistent clear cell carcinoma of the ovary: A single institutional experience for a series of 20 patients2012

    • Author(s)
      Yoshino K, Enomoto T, Fujita M, Ueda Y, Kimura T, Kobayashi E, Tsutsui T, Kimura T
    • Journal Title

      Int J Clin Oncol

      Volume: in press Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of 4-Hydroxy-2-Nonenal, a Major Lipid Peroxidation-Derived Aldehyde, and N-Acetylcysteine on the Cyclooxygenase-2 Expression in Human Uterine Myometrium2011

    • Author(s)
      Temma-Asano K, Tskitishvili E, Kanagawa T, Tomimatsu T, Tsutsui T, Kimura T
    • Journal Title

      Gynecol Obstet Invest

      Volume: 72 Pages: 37-42

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The amnioscope strikes back as a useful device for pinhole amniotomy in the management of polyhydramnios2011

    • Author(s)
      Koyama S, Tomimatsu T, Kanagawa T, Tsutsui T, Kimura T
    • Journal Title

      American journal of Perinatology

      Volume: 1(2) Pages: 99-104

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pseudomyxoma peritonei originating from colorectal cancer during pregnancy2011

    • Author(s)
      Koyama, S., Tomimatsu, T., Sawada, K., Kanagawa, T., Tsutsui, T., Kimura, T.
    • Journal Title

      J Obstet Gynecol Res

      Volume: 37 Pages: 254-258

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 副角子宮・片側形成不全2011

    • Author(s)
      筒井建紀
    • Journal Title

      Obstetric and Gynecologic

      Volume: 8 Pages: 12-19

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腹腔鏡下手術を施行した非交通性副角を伴う単角子宮の5症例2011

    • Author(s)
      筒井建紀、横井猛、瀧内剛、金山智子、小林栄仁、木村 正
    • Organizer
      第51回日本産婦人科内視鏡学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月4日
  • [Presentation] Development of a new drug delivery system for uterus using bionanocapsule(BNC).2011

    • Author(s)
      Nakamura H, Koyama S, Tabata C, Thang N, Takiuchi T, Masaki H, Tsutsui T, Kimura T
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会 学術講演会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] 不育症に対する抗血小板療法/抗凝固療法に関するアンケート調査2011

    • Author(s)
      田畑知沙、筒井建紀、林正美、中村仁美、大八木知史、若林敦子、瀧内剛、正木秀武、筒井建紀、香山晋輔、木村 正
    • Organizer
      第136回日本生殖医学会関西支部集団会/第42回関西アンドロジーカンファレンス
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年3月5日
  • [Presentation] 不育症に対する抗血小板療法・抗凝固療法に関するアンケート調査の解析2011

    • Author(s)
      正木秀武、筒井建紀、中村仁美、香山晋輔、田畑知沙、熊澤恵一、後安聡子、藤森由香、木村 正
    • Organizer
      第56回日本生殖医学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011年12月7-9日
  • [Presentation] 不育症治療としての抗血小板療法・抗凝固療法に関するアンケート調査2011

    • Author(s)
      筒井建紀、正木秀武、香山晋輔、田畑知沙、熊澤恵一、中村仁美、木村 正
    • Organizer
      第26会日本生殖免疫学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年12月2日-3日
  • [Presentation] 中隔子宮に対する子宮鏡下中隔切除術2011

    • Author(s)
      筒井建紀、木村 正
    • Organizer
      第34回日本産婦人科手術学会
    • Place of Presentation
      久留米
    • Year and Date
      2011年11月27日
  • [Book] 産婦人科学レビュー20112011

    • Author(s)
      筒井建紀
    • Total Pages
      184-189
    • Publisher
      総合医学書

URL: 

Published: 2013-07-10  

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