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2011 Fiscal Year Research-status Report

網羅的遺伝子解析法を用いた子宮内膜症の病態の解明と新しい薬物療法の開発

Research Project

Project/Area Number 23592407
Research InstitutionOita University

Principal Investigator

楢原 久司  大分大学, 医学部, 教授 (60211447)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 奈須 家栄  大分大学, 医学部, 准教授 (30274757)
Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
Keywords子宮内膜症 / 病態 / 薬物療法 / マイクロアレイ / アポトーシス / エピジェネティクス
Research Abstract

子宮内膜症は子宮内膜あるいはその類似組織が子宮外で発育増殖する疾患であり、生殖年齢女性に好発する。その発症機序は明らかではないが、2007年に子宮内膜症ではDNAのメチル化がその発症に関与しているとの報告がなされ、エピジェネティックな変化が注目されるようになった。我々はヒストンのアセチル化に注目し、培養子宮内膜症性嚢胞間質細胞を用いて、histone deacetylase inhibitor (HDACI)の効果について検討した。その結果、子宮内膜症間質細胞におけるアセチル化ヒストンH3,H4は正常子宮内膜間質細胞に比して低いことが分かった。HDACIsにより、細胞増殖は抑制され、細胞周期の停止およびアポトーシスが誘導された。また、HDACIsにより、p16INK4a, p21Waf1/Cip1, p27Kip1, cell cycle chekpoint kinase 2 (chk2)の発現が誘導され、B-cell lymphoma/leukemia (Bcl)-2およびBcl-XLの発現が抑制された。一方、HDACIsはp16INK4a, p21Waf1/Cip1, p27Kip1, chk2のプロモーター領域においてヒストンH3,H4のアセチル化を誘導した。 本研究により、HDACIが子宮内膜症性嚢胞間質細胞の細胞増殖抑制、細胞周期の停止、apoptosisへの誘導に関与している可能性が示唆された。HDACIはヒストンのアセチル化を誘導するため、遺伝子の転写が活性化し、細胞増殖抑制、細胞周期の停止およびアポトーシス誘導を起こすと推測された。以上より、HDACIは子宮内膜症の新しい作用機序に基づく治療薬として有望と考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに、子宮内膜症発症の原因と考えられる複数の候補遺伝子が抽出できているから。

Strategy for Future Research Activity

子宮内膜症組織および正常子宮内膜組織から抽出したgenomic DNA、messenger RNA、microRNAおよび培養した子宮内膜症間質細胞および正常子宮内膜間質細胞から抽出したgenomic DNA、total RNAを用いてCGHマイクロアレイ、CpG islandマイクロアレイ、cDNAマイクロアレイ、microRNAマイクロアレイによるゲノムコピー数、メチル化ゲノム領域、mRNA発現ならびにmicroRNA発現の網羅的解析を行うことにより、子宮内膜症組織と正常子宮内膜組織、子宮内膜症間質細胞と正常子宮内膜間質細胞における分子生物学的特性の相違について検討する。現在までに子宮内膜症では多くの遺伝子およびその発現の異常が報告されているが、各種のマイクロアレイを用いた網羅的解析を行うことにより、子宮内膜症の病態について、さらに解明されると考えられる。得られたデータを元に、分子生物学的手法および細胞生物学的手法を用いてさらに詳細に検討を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

現在、cDNAマイクロアレイによる網羅的解析法を用いて、子宮内膜症の病態形成に関与する遺伝子群の抽出を行っている。現在までに、子宮内膜症発症の原因と考えられる複数の候補遺伝子が抽出できており、平成25年度は各々の遺伝子について、詳細な検討を行っていく予定である。具体的には、抽出された候補遺伝子について、培養細胞および組織におけるmRNAおよび蛋白の発現を検討する。次に、候補遺伝子を強制発現またはノックアウトし、機能解析を行う。これらの研究に必要となる消耗品の購入に、本研究費を用いる予定である。

  • Research Products

    (28 results)

All 2012 2011

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (15 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 子宮内膜症における(エストロ)プロゲスチンの作用機序.2012

    • Author(s)
      楢原久司,奈須家栄,西田正和,弓削彰利,津野晃寿.
    • Journal Title

      OG SCOPE

      Volume: 2 (3) Pages: 3-6.

  • [Journal Article] Aberrant expression of apoptosis- related molecules in endometriosis: a possible mechanism underlying the pathogenesis of endometriosis.2011

    • Author(s)
      Nasu K, Nishida M, Kawano Y, Tsuno A, Abe W, Yuge A, Takai N, Narahara H.
    • Journal Title

      Reprod Sci

      Volume: 18 (3) Pages: 206-218.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant DNA methylation status of endometriosis: Epigenetics as the pathogenesis, biomarker, and therapeutic target.2011

    • Author(s)
      Nasu K, Kawano Y, Tsukamoto Y, Takano M, Takai N, Li H, Furukawa Y, Abe W, Moriyama M, Narahara H.
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res

      Volume: 37 (7) Pages: 683-695.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of apoptosis in the pathogenesis of endometriosis.2011

    • Author(s)
      Nishida M, Nasu K, Narahara H.
    • Journal Title

      Curr Res Immunol

      Volume: 5 Pages: 1-18.

  • [Journal Article] Role of chemokines in the pathogenesis of endometiosis.2011

    • Author(s)
      Nishida M, Nasu K, Narahara H.
    • Journal Title

      Front Biosci

      Volume: S3 Pages: 1196-1204.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The role of the interleukin-1 system in reproductive biology.2011

    • Author(s)
      Nishida M, Nasu K, Narahara H.
    • Journal Title

      Curr Trends Endocrinol

      Volume: 5 Pages: 67-73.

  • [Journal Article] Attachment to extracellular matrices is enhanced in human endometriotic stromal cells: a possible mechanism involved in the pathogenesis of endometriosis.2011

    • Author(s)
      Adachi M, Nasu K, Tsuno A, Yuge A, Kawano Y, Narahara H.
    • Journal Title

      Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

      Volume: 155 (1) Pages: 85-88.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Thrombin-induced chemokine production in endometrial stromal cells.2011

    • Author(s)
      Kawano Y, Furukawa Y, Kawano Y, Nasu K, Narahara H.
    • Journal Title

      Hum Reprod

      Volume: 26 (2) Pages: 407-413.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Application of the histone deacetylase inhibitors for the treatment of endometriosis: Histone modifications as pathogenesis and novel therapeutic target.2011

    • Author(s)
      Kawano Y, Nasu K, Li H, Tsuno A, Abe W, Takai N, Narahara H.
    • Journal Title

      Hum Reprod

      Volume: 26 (9) Pages: 2486-2498.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fasudil hydrochloride inhibits the proliferation and the contractility and induces apoptosis of human endometriotic stromal cells: a promising agent for the treatment of endometriosis.2011

    • Author(s)
      Tsuno A, Nasu K, Kawano Y, Yuge A, Li H, Abe W, Narahara H.
    • Journal Title

      J Clin Endocrinol Metab

      Volume: 96 (12) Pages: E1944-E1952.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 子宮内膜症をめぐる最近の話題 -子宮内膜症におけるエピジェネティック異常-.2011

    • Author(s)
      奈須家栄,川野由紀枝,楢原久司.
    • Journal Title

      産婦治療

      Volume: 102 (3) Pages: 215-220.

  • [Journal Article] 子宮内膜症細胞の細胞外マトリックスに対する接着性の増強.2011

    • Author(s)
      奈須家栄,津野晃寿,安達正武,弓削彰利,川野由紀枝,阿部若菜,楢原久司.
    • Journal Title

      日エンドメトリオーシス会誌

      Volume: 32 Pages: 75-77.

  • [Presentation] 子宮内膜症における瘢痕形成のメカニズム.2012

    • Author(s)
      奈須家栄.
    • Organizer
      第33回日本エンドメトリオーシス学会
    • Place of Presentation
      長崎市
    • Year and Date
      2012年1月21-22日
  • [Presentation] 子宮内膜症におけるDNAメチル化の異常―cDNAマイクロアレイによる検討―.2012

    • Author(s)
      川野由紀枝,奈須家栄,高井教行,塚本善之,阿部若菜,甲斐健太郎,古川雄一,守山正胤,楢原久司.
    • Organizer
      第33回日本エンドメトリオーシス学会
    • Place of Presentation
      長崎市
    • Year and Date
      2012年1月21-22日
  • [Presentation] 子宮内膜症間質細胞でのmiR-196bの発現低下は子宮内膜症の病態形成に関与する.2012

    • Author(s)
      阿部若菜,奈須家栄,中田千里,川野由紀枝,守山正胤,楢原久司.
    • Organizer
      第33回日本エンドメトリオーシス学会
    • Place of Presentation
      長崎市
    • Year and Date
      2012年1月21-22日
  • [Presentation] Roles of mevalonate-Ras homology (Rho)/Rho-associated colied- coil- forming protein kinase (ROCK)- mediated signaling pathway in endometriosis-associated fibrosis.2011

    • Author(s)
      Nasu K.
    • Organizer
      The XXII Asian and Oceanic Congress of Obstetrics and Gynecology (AOCOG 2011)
    • Place of Presentation
      Taipei, Taiwan
    • Year and Date
      September 23-27, 2011
  • [Presentation] 子宮内膜症による瘢痕化に対するヘパリンの作用.2011

    • Author(s)
      津野晃寿,奈須家栄,弓削彰利,川野由紀枝,阿部若菜,唐木田真也,河野康志,楢原久司.
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      大阪市
    • Year and Date
      2011年8月29日-31日
  • [Presentation] 培養子宮内膜症細胞に対するHDAC inhibitor, Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)のエピジェネティック修飾による治療効果の検討.2011

    • Author(s)
      川野由紀枝,奈須家栄,阿部若菜,津野晃寿,高井教行,河野康志,楢原久司.
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      大阪市
    • Year and Date
      2011年8月29日-31日
  • [Presentation] .子宮内膜症による瘢痕化におけるphosphatidylinositol 3 kinase-Akt pathwayの関与.2011

    • Author(s)
      阿部若菜,奈須家栄,川野由紀枝,津野晃寿,河野康志,楢原久司.
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術講演会
    • Place of Presentation
      大阪市
    • Year and Date
      2011年8月29日-31日
  • [Presentation] 子宮内膜症細胞に対するバルプロ酸とSAHAのエピジェネティック修飾による治療効果.2011

    • Author(s)
      川野由紀枝,奈須家栄,阿部若菜,高井教行,楢原久司
    • Organizer
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      熊本市
    • Year and Date
      2011年5月19日-20日
  • [Presentation] 細胞外マトリックスに対する子宮内膜症細胞の接着性は増強している.2011

    • Author(s)
      奈須家栄,津野晃寿,安達正武,川野由紀枝,阿部若菜,河野康志,楢原久司.
    • Organizer
      第56回日本生殖医学会学術講演会・総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2011年12月8日-9日
  • [Presentation] 培養子宮内膜間質細胞に対するapicidinのエピジェネティック修飾効果についての検討.2011

    • Author(s)
      川野由紀枝,奈須家栄,津野晃寿,阿部若菜,高井教行,河野康志,楢原久司
    • Organizer
      第56回日本生殖医学会学術講演会・総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2011年12月8日-9日
  • [Presentation] 子宮内膜症による瘢痕化におけるphosphatidylinositol 3 kinase-Akt- mTOR pathwayの関与.2011

    • Author(s)
      阿部若菜,奈須家栄,川野由紀枝,津野晃寿,河野康志,楢原久司
    • Organizer
      第56回日本生殖医学会学術講演会・総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2011年12月8日-9日
  • [Presentation] Bufalinにより引き起こされる子宮内膜症細胞のアポトーシスの検討.2011

    • Author(s)
      西田正和,奈須家栄,河野康志,楢原久司
    • Organizer
      第56回日本生殖医学会学術講演会・総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2011年12月8日-9日
  • [Presentation] Transforming growth factor-βによる子宮内膜間質細胞の機能調節.2011

    • Author(s)
      奈須家栄,松本治伸,河野康志,楢原久司.
    • Organizer
      第26回日本生殖免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2011年12月2日-3日
  • [Presentation] 子宮内膜における5'AMP-activated protein kinase (AMPK)の役割.2011

    • Author(s)
      河野康志,宇津宮由布子,奈須家栄,楢原久司
    • Organizer
      第26回日本生殖免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2011年12月2日-3日
  • [Presentation] 子宮内膜症における瘢痕形成の病態解明と新しい薬物療法の開発.2011

    • Author(s)
      奈須家栄.
    • Organizer
      第3回Japan Endometriosis Forum
    • Place of Presentation
      由布市
    • Year and Date
      2011年10月29日
  • [Book] 子宮内膜症における瘢痕形成の病態解明と新しい薬物療法の開発. 子宮腺筋症・子宮内膜症における最新の動向.2011

    • Author(s)
      奈須家栄,楢原久司
    • Total Pages
      pp83-88 6P
    • Publisher
      日本臨牀社

URL: 

Published: 2013-07-10  

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