2013 Fiscal Year Research-status Report
子宮頸癌に対する新規治療ワクチンの効果増強に関する研究
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23592436
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
川名 敬 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60311627)
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| Keywords | HPV治療ワクチン / 漢方アジュバント / 乳酸菌 / 子宮頚癌前癌病変 |
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| Research Abstract |
HPV治療ワクチンとして、HPV16型E7が細胞表面に提示された乳酸菌Lactobacillus casei（E7発現乳酸菌：GLBL101c）の第I/IIa相探索的臨床試験を平成21-25年度まで実施した。その結果、末梢血中（PBMC）よりも子宮頚部リンパ球の方が抗E7細胞性免疫誘導（E7-CMI）が有意に高く、臨床的有効性も最も良かった。4 cap/日投与群では、奏効率（CR+PR）は70%となり、投与後6か月時点での奏効率は80%となった。有効であった9例全例でCIN3の再発はなく、正常が3例、CIN1が2例、CIN2が4例となった。子宮頸部リンパ球中のE7-CMI誘導能が臨床効果と強く相関していた。
本研究では、GLBL101cの効果を増強させるための工夫としてアジュバント併用の検討を行った。本研究では、漢方アジュバントに注目した。免疫賦活作用が知られている十全大補湯（JTT）と補中益気湯（HET）を用いた。JTTもHETをGLBL101cに併用した場合は、脾臓細胞ではE7-CMIがGLBL101cのみと比して上昇したことから全身性免疫へのアジュバント効果が示された。しかし腸管粘膜リンパ球では明らかな上昇とは言えなかった。GLBL101cにLTBを添加した状態でJTT、HETを併用したところ、腸管粘膜リンパ球にGLBL101c単独よりも4-5倍高いE7-CMIが誘導された。また抗E7抗体も血清中、腸管洗浄液中に誘導された。とくにHETの誘導能が高いことがわかった。乳酸菌と漢方薬、粘膜アジュバントを併用することによってE7-CMIを粘膜リンパ球に誘導する作用が相乗的に増強されたが、LTBは毒性の問題からヒトへの投与が難しい。そこで、本年度は、LTBに代わって、ヒトでの使用経験のあるalpha-GalCerを粘膜アジュバントとして用い、同様の検討を行った。マウスに1mg/headのGLBL101cを経口投与する際に、alpha-GalCerとHETを併用することにより、GLBL101c単独と比べて約2倍のE7-CMI上昇が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
firs-in humanのHPV治療ワクチン（HPVE7発現乳酸菌製剤：GLBL101c）を探索的臨床試験でCIN3に対して経口投与し、その結果を臨床的、免疫学的に解析できた。また、その新規治療薬の効果増強のための漢方アジュバント併用の効果を証明できた。その成果は、特許出願にまでつながった。
漢方薬併用に加え粘膜アジュバントの必要性を見出し、ヒトでの使用経験のあるalpha-GalCerに注目した。補中益気湯＋alpha-GalCerの粘膜免疫誘導能の高さを証明した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究に関して実施されたHPV治療ワクチン（HPVE7発現乳酸菌製剤：GLBL101c）探索的臨床試験がCIN3に対する単アーム、非盲検試験であったことから、今後はプラセボ群を置いて、二重盲検ランダム化試験を実施してその有効性を検証するべきである（厚労省科学研究費補助金によって実施中）。
そののちには、GLBL101cに加えて、補中益気湯＋alpha-GalCerを併用した臨床試験を実施するべきと考える。そのための前臨床試験（併用試験）を実施していきたい。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
２５年度に、HPV分子（E7）発現乳酸菌の第2世代癌ワクチンの最適化を行い、その結果をもとに知財申請を行うとともに、自然発生型のマウス子宮頸癌モデルへのHPV特異的CTLの輸注療法を検討する予定であったが、最適化のための乳酸菌体とE7のアンカーリングが遅れたこと、自然発生型の子宮頸癌マウスの米国からの輸送が遅れたことから計画を変更し癌ワクチン最適化とモデルマウスへのE7-CTL投与することとしたため、未使用額が生じた。
最適化免疫実験とそれによって得られたマウスE7-CTLの輸注実験を次年度に行うこととし未使用額はその経費に充てることとしたい。
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[Journal Article] Matrix Metalloproteinase (MMP)-9 in Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs) Is Suppressed by Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids In Vitro and In Vivo.2014
Author(s)
Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, Kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e89605
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-tumor activity of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in cultured endometrial carcinoma cells.2014
Author(s)
Miyasaka A, Oda K, Ikeda Y, Wada-Hiraike O, Kashiyama T, Enomoto A, Hosoya N, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Sone K, Uehara Y, Kurikawa R, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Nakagawa S, Kuramoto H, Miyagawa K, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
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Journal Title
BMC Cancer
Volume: 14
Pages: 179
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-risk HPV correlates with recurrence after laser ablation for treatment of patients with CIN3: a long-term follow-up retrospective study,2014
Author(s)
Inaba K, Nagasaka K, Kawana K, Arimoto T, Matsumoto Y, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Miura S, Sone K, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S, Fujii T.
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Journal Title
The journal of obstetrics and gynaecology research
Volume: 40
Pages: 554-60
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel interaction between hScrib and PP1γ downregulates ERK signaling and suppresses oncogene-induced cell transformation.2013
Author(s)
Nagasaka K, Seiki T, Yamashita A, Massimi P, Subbaiah VK, Thomas M, Kranjec C, Kawana K, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Kozuma S, Banks L.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e53752
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association between carotenoids and outcome of cervical intraepithelial neoplasia: a prospective cohort study2013
Author(s)
Fujii T, Takatsuka N, Nagata C, Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Kawana K, Mitsuhashi A, Hirai Y, Iwasaka T, Yaegashi N, Watanabe Y, Nagai Y, Kitagawa T,
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 18
Pages: 1091-101
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sequential effects of the proteasome inhibitor bortezomib and chemotherapeutic agents in uterine cervical cancer cell lines,2013
Author(s)
Miyamoto Y, Nakagawa S, Wada-Hiraike O, Seiki T, Tanikawa M, Hiraike H, Sone K, Nagasaka K, Oda K, Kawana K, Nakagawa K, Fujii T, Yano T, Kozuma S, Taketani Y,
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Journal Title
Oncology Reprts
Volume: 29
Pages: 51-57
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The prevalence of cervical regulatory T cells in HPV-related cervical intraepithelial neoplasia (CIN) correlates inversely with spontaneous regression of CIN2013
Author(s)
Kojima S, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Taguchi A, Nagamatsu T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Schust DJ, Kozuma S
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Journal Title
Am J Reprod Immunol,
Volume: 69
Pages: 134-144
DOI
Peer Reviewed
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