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2011 Fiscal Year Research-status Report

子宮体癌・卵巣明細胞腺癌における新規分子標的治療法とそのバイオマーカーの探索

Research Project

Project/Area Number 23592437
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

織田 克利  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30359608)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
KeywordsRas / PI3K経路 / mTOR / 分子標的治療 / バイオマーカー / PIK3CA / PTEN
Research Abstract

【目的】Rasシグナル伝達経路は様々な癌種で活性化されており、下流にあたるPI3K/mTOR経路とMAPK経路を標的とした阻害剤の臨床試験が進行中である。子宮体癌では、PI3K/mTOR経路を活性化するPTEN, PIK3CA変異に加え、K-Ras変異の頻度も高い。子宮体癌株を用いて、mTOR単独阻害剤とPI3K/mTOR同時阻害剤の抗腫瘍効果の比較を行った。【方法】子宮体癌細胞株13株を、{A群} PTEN, PIK3CAの少なくとも一方の変異陽性、かつK-Ras変異陰性(n=9)、{B群}K-Ras変異(遺伝子増幅を含む)陽性(n=4)に分類した。mTOR単独阻害剤:RAD001と、PI3K/mTOR同時阻害剤:BEZ235を添加し、IC50値をMTT assayにて比較した。Western Blotting法にてPI3K/mTOR経路の阻害効果を確認し、細胞周期に与える影響をFlowcytometry法にて評価した。in vivoでは、ヌードマウスの皮下移植モデルを作成し、それぞれの薬の連日経口投与を行った。【成績】RAD001では、濃度依存性変化が乏しく、IC50値が高いものが多かったが、BEZ235では、濃度依存的に細胞増殖抑制が顕著に認められた。PI3Kの下流のAKTのリン酸化抑制の有無が濃度依存性と相関していた。MTTアッセイにおいて、RAD001では変異と有効性に相関はみられなかったが、BEZ235ではA群で有意に抗腫瘍効果が高かった。細胞周期G1停止も濃度依存的な誘導がBEZ235で有意に強く誘導されていた。BEZ235のin vivoでの抗腫瘍効果も確認された。【結論】子宮体癌において、PI3K/mTOR同時阻害剤はmTOR単独阻害剤に比べ、より効果的な治療法であることが示唆された。K-Ras発現異常の有無がバイオマーカーとして有用であると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りに研究を遂行できており、研究の成果を英語論文として投稿し採択された (PLos ONE, in press)。また、日本のJournal癌と化学療法誌の特集「分子標的治療薬におけるバイオマーカーの役割」においても研究成果の一端を紹介し、バイオマーカーの可能性についても言及した。 昨年度までの研究課題(若手研究B:21791544)「Ras-PI3K経路を標的とした選択的p110阻害剤による抗腫瘍効果の解析」におけるデータをもとに、成果を積み重ねることができたことで、順調に研究を進めることができていると思われる。 その一方、論文投稿の過程で、併用療法の効果、抵抗性の克服など、もともとH24年度以降に研究の必要性を挙げていた課題の重要性も明らかとなっており、今後も引き続き研究を遂行していく予定である。

Strategy for Future Research Activity

子宮体癌株を用いて引き続き、解析を進める。(1)PIK3CA, PTEN, K-Ras以外にPI3K/mTOR阻害剤のバイオマーカーとなる因子が存在するか否かを検索する。(2)MAPK経路阻害剤や他のチロシンキナーゼ受容体阻害剤とPI3K/mTOR阻害剤の併用効果を検討する。(3)mTOR阻害薬の抗腫瘍効果、Autophagy阻害など生物学的特性について、解明を進める。 卵巣癌株において、分子標的治療薬の抗腫瘍効果を検証する。(1)明細胞癌株における、PI3K/mTOR阻害剤の抗腫瘍効果の検証。(2)粘液性腺癌株におけるMAPK経路阻害剤の抗腫瘍効果の検証。(3)卵巣癌各組織型における分子プロファイリングの確立と新たな標的因子の同定 などを予定している。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

消耗品費として約120万円を予定している。主なものは、抗体、MTTアッセイ試薬、siRNA、シークエンス解析、細胞培養器具、アポトーシス検出(Annexin V)試薬などである。 その他、論文の英語校正費、旅費として、30万円の使用を計画している。 実験内容によっては、実験用動物・飼料などでさらに50万円ほど消耗品費がかさむ可能性があるが、本年度の残額を充当することで予算の範囲内で研究を施行していける見込みである。

  • Research Products

    (23 results)

All 2012 2011

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Resveratrol promotes expression of SIRT1 and StAR in rat ovarian granulosa cells: an implicative role of SIRT1 in the ovary.2012

    • Author(s)
      Morita Y, Wada-Hiraike O, Yano T, Shirane A, Hirano M, Hiraike H, Koyama S, Oishi H, Yoshino O, Miyamoto Y, Sone K, Oda K et al
    • Journal Title

      Reprod Biol Endocrinol

      Volume: 10 Pages: in press

    • DOI

      PMID: 22357324

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low-grade endometrial stromal sarcoma developing in a postmenopausal woman under toremifene treatment for breast cancer2012

    • Author(s)
      Kashiyama T, Oda K et al
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res

      Volume: 38 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retreatment with nedaplatin in patients with recurrent gynecological cancer after the development of hypersensitivity reaction to carboplatin2012

    • Author(s)
      Takahide A, Oda K et al
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res

      Volume: 38 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide single nucleotide polymorphism arrays as a diagnostic tool in patients with synchronous endometrial and ovarian cancer2012

    • Author(s)
      Ikeda Y, Oda K et al
    • Journal Title

      Int J Gynecol Cancer

      Volume: 22 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genotype-dependent efficacy of a dual PI3K/mTOR inhibitor, NVP-BEZ235, and an mTOR inhibitor, RAD001, in endometrial carcinomas2012

    • Author(s)
      Shoji K, Oda K et al
    • Journal Title

      PLos ONE

      Volume: 7 Pages: in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 若手の最新研究紹介コーナー Ras-PI3K経路を標的とした選択的p110阻害剤による抗腫瘍効果の解析2012

    • Author(s)
      織田克利
    • Journal Title

      産科と婦人科

      Volume: 79 Pages: 95-97

  • [Journal Article] 子宮体癌におけるRas-PI3K/mTOR経路を標的とした治療法とそのバイオマーカー2011

    • Author(s)
      織田克利
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 38(7) Pages: 1084-1087

  • [Journal Article] Aromatase inhibitor anastrozole as a second-line hormonal treatment to a recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma: a case report.2011

    • Author(s)
      Shoji K, Oda K, Nakagawa S, Kawana K, Yasugi T, Ikeda Y, Takazawa Y, Kozuma S, Taketani Y
    • Journal Title

      Med Oncol

      Volume: 28 Pages: 771-774

    • DOI

      PMID: 20354812

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multifunctional transcription factor TFII-I is an activator of BRCA1 function.2011

    • Author(s)
      Tanikawa M, Wada Hiraike O, Nakagawa S, Shirane A, Hiraike H, Koyama S, Miyamoto Y, Sone K, Tsuruga T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Ikeda Y, Shoji K, Oda K et al
    • Journal Title

      Br J Cancer

      Volume: 104 Pages: 1349-1355

    • DOI

      PMID: 21407215

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] β-catenin (CTNNB1) S33C mutation in ovarian microcystic stromal tumors.2011

    • Author(s)
      Maeda D, Shibahara J, Sakuma T, Isobe M, Teshima S, Mori M, Oda K et al
    • Journal Title

      Am J Surg Pathol

      Volume: 35 Pages: 1349-1355

    • DOI

      PMID: 21881488

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] PI3K-Akt/mTOR経路を標的とした子宮体癌における分子標的治療戦略2011

    • Author(s)
      庄司恵子, 織田克利 他
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] SNP(single nucleotide polymorphism)Typing Arrayを用いたゲノム解析による子宮体部・卵巣同時発生癌の新たな診断方法 転移か、同時発生原発癌か2011

    • Author(s)
      池田悠至, 織田克利 他
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] 子宮・両側付属器摘出後のエストロゲン単独補充療法中に診断された類内膜腺癌の2例2011

    • Author(s)
      樋口紗恵子, 織田克利 他
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] 子宮体癌におけるPI3K/mTOR経路阻害剤とMAPK経路阻害剤の併用療法による抗腫瘍効果の検討2011

    • Author(s)
      樫山智子, 織田克利 他
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] 上皮性卵巣癌におけるBRCA1/2を含む癌抑制遺伝子の染色体欠失領域(Loss of Heterozygosity;LOH)の同定2011

    • Author(s)
      織田克利 他
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2011年8月29日
  • [Presentation] 卵巣実質に転移もしくは重複癌が認められた子宮体部類内膜腺癌27例における予後因子の検討2011

    • Author(s)
      武家尾舞子, 織田克利 他
    • Organizer
      第50回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011年7月23日
  • [Presentation] Genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) arrays as a novel diagnostic tool in synchronous carcinomas.2011

    • Author(s)
      Yuji Ikeda, Katsutoshi Oda et al
    • Organizer
      2011 ASCO (American Society of Clinical Oncology) Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Chicago, IL, USA
    • Year and Date
      2011年6月5日
  • [Presentation] In vivo antitumor activity of NVP-BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, and RAD001 (everolimus), an mTOR inhibitor, in endometrial cancer2011

    • Author(s)
      Keiko Shoji, Katsutoshi Oda et al
    • Organizer
      102nd AACR Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Orland, FL, USA
    • Year and Date
      2011年4月5日
  • [Presentation] Mutations of Cyclin D1 / beta-catenin are coexistent with mutations in Ras-PI3K pathway genes in endometrial cancer2011

    • Author(s)
      Yuji Ikeda, Katsutoshi Oda et al
    • Organizer
      102nd AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Orland, FL, USA
    • Year and Date
      2011年4月5日
  • [Presentation] K-Ras変異を有する子宮体癌におけるPI3K/mTOR阻害剤とMEK阻害剤併用の効果の検討2011

    • Author(s)
      樫山智子、織田克利 他
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月4日
  • [Presentation] 卵巣類内膜腺癌におけるをBRCA1/2含む癌抑制遺伝子の染色体欠失領域(Loss of Heterozygosity; LOH) の同定2011

    • Author(s)
      宮坂亞希、織田克利 他
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月4日
  • [Presentation] 子宮体癌において発見された変異型β-カテニンの機能解析2011

    • Author(s)
      池田悠至, 織田克利 他
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月3日
  • [Presentation] 卵巣病変の有無に着目した子宮体癌III/IV期における予後因子の検討2011

    • Author(s)
      武家尾舞子, 織田克利 他
    • Organizer
      第49回日本癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2011年10月28日

URL: 

Published: 2013-07-10  

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