卵巣癌におけるＨＩＦによる癌幹細胞誘導機構の解明と治療戦略への応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23592443
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 森重 健一郎 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90283788)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 直樹 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30184675) ; 古井 辰郎 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00313883) ; 豊木 廣 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (40402169) ; 早崎 容 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20566492)
• Keywords: 卵巣癌 / 癌幹細胞 / 低酸素

Research Abstract

癌組織の内部は急激な癌細胞の増殖のため機能的な血管新生が不十分となり、低酸素となっている。そのような低酸素微小環境には治療抵抗性の癌幹細胞が発生し、維持されている可能性がある。我々は卵巣癌細胞株において低酸素環境下でHIF１α、HIF2αの発現が亢進していることを観察した。またHIFの発現に伴って幹細胞因子(oct3/4, nanog, lin28, sox2)や癌幹細胞マーカー（CD133、CD44）の発現が亢進していた。またsiRNAによってHIF１α、HIF2αそれぞれの発現をノックダウンすると、HIF2αの発現抑制に伴って、特異的に癌幹細胞因子・マーカーの発現が抑制されていた。つまり卵巣癌における低酸素微小環境での癌幹細胞発現誘導はHIF2αを介したものであることが示唆された。さらに低酸素細胞毒TX-402（岐阜薬科大学永澤秀子氏より供与）によってHIF2αの発現が抑制され、癌幹細胞の発現が抑制されることを見出した。
次いで卵巣癌のin vivo実験に先立って、卵巣癌細胞株を用いたスフェロイド(三次元低酸素モデル）をin vitroで作製した。このモデルではスフェロイドの中央部が低酸素領域（ピモニダゾールで確認）となって癌幹細胞様の細胞（oct3/4発現）が出現する。TX-402で処理すると、このスフェロイドの増大が抑制され中央部の低酸素領域の細胞が死滅していた。同時にoct3/4発現細胞が消失していた。このようには腫瘍組織内部の癌幹細胞を含む低酸素領域の癌細胞を死滅させることが示された。癌幹細胞は抗がん剤などに対する治療抵抗性に関与していることがわかっており、低酸素細胞毒TX-402は治療感受性を向上させることができる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Diffusion-weighted Imaging of Ovarian Torsion: Usefulness of Apparent Diffusion Coefficient (ADC) Values for the Detection of Hemorrhagic Infarction (2014)
  • Author(s): Kato H, Kanematsu M, Uchiyama M, Yano R, Furui T, Morishige KI
  • Journal Title: Magn Reson Med Sci Volume: 13 Pages: 39-44
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Impact of the Specialization in gynecology and obstetrics departments on pregnant women's choice for maternity institutions (2013)
  • Author(s): Adachi Y, Iso H, Shen J, Ban K, Fukui O, Hashimoto H, Nakashima T, Morishige K, Saijo T
  • Journal Title: Health Economics Review Volume: 3(1) Pages: 31
  • DOI: 10.1186/2191-1991-3-31
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ovarian mucinous cystadenoma coexisting with benign Brenner tumor: MR imaging findings (2013)
  • Author(s): Kato H, Kanematsu M, Furui T, Morishige KI, Hirose Y
  • Journal Title: Abdom Imaging Volume: 38 Pages: 412-416
  • DOI: 10.1007/s00261-012-9887-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-92a Inhibits Peritoneal Dissemination of Ovarian Cancer Cells by Inhibiting Integrin α5 Expression (2013)
  • Author(s): Ohyagi-Hara C, Sawada K, Kamiura S, Tomita Y, Isobe A, Hashimoto K, Kinose Y, Mabuchi S, Hisamatsu T, Takahashi T, Kumasawa K, Nagata S, Morishige KI, Lengyel E, Kurachi H, Kimura T
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 182 Pages: 1876-1889
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.039.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MR imaging findings with emphasis on intratumoral cyst formation (2013)
  • Author(s): Kato H, Kanematsu M, Ono H, Yano R, Furui T, Morishige KI, Hatano Y
  • Journal Title: Eur J Radiol Volume: 82 Pages: 417-421
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2013.04.010.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Relationship between therapy for uterine cervical cancer and body composition on premenopausal women (2013)
  • Author(s): Kawashima E, Sugiyama M, Misao A, Fujimoto J, Morishige K-I
  • Organizer: The 5th Scientific Meeting of the Asia Pacific Menopause Federation
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20131018-20131020