2012 Fiscal Year Research-status Report
ｍＴＯＲＣ２をターゲットとした卵巣癌の分子標的治療・予防の可能性の検討
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23592446
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
馬淵 誠士 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00452441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 健二郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00452392)
磯部 晶 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60397619)
橋本 香映 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612078)
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| Keywords | mTORC1 / mTORC2 / 耐性化機構 / 卵巣癌 / 明細胞腺癌 |
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| Research Abstract |
我々は平成23年度に、mTORC2がmTORC1阻害薬耐性化に関与し、mTORC2阻害によりmTORC1阻害薬耐性を解除できる可能性を示した。平成24年度は、まずmTORC2抑制により、卵巣癌細胞のmTORC1阻害薬への耐性化を回避できることを証明する実験を行った。実験モデル作成のために、まず卵巣癌細胞株にshRNAを導入し、mTORC2活性を消失した細胞（mTORC2 knockdown細胞）およびコントロール細胞（mTORC2活性化正常）を作成した。これにmTORC1阻害薬Everolimusを投与したところ、Control細胞ではEverolimus耐性細胞が出現したが、mTORC2 knockdown細胞はEverolimusに高い感受性を示し、耐性細胞の出現が見られなかった（In vitroおよびIn vivoの両方の実験において同様の結果であった）。これらのDataは、mTORC2抑制によって卵巣癌細胞のmTORC1阻害薬への耐性化を回避できることを直接的に示す結果といえる（米国の癌雑誌Mol Cancer TherにRevised versionを投稿中である）。
上述の検討に引き続き、mTORC2を標的とした卵巣癌治療の有用性の検討を開始している。これまでにmTORC2を阻害すると、卵巣癌細胞の増殖・浸潤が有意に抑制されることを確認し、現在、mTORC2阻害による血管・リンパ管新生への影響をIn vitroにおいて検討している段階である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々のこれまでの検討により、mTORC2がmTORC1阻害薬耐性化に関与し、mTORC2阻害によりmTORC1阻害薬耐性化を回避できることを、論文として報告できるレベルで証明することができた（米国の癌雑誌Mol Cancer TherにRevised versionを投稿中である）。現在、卵巣癌に対するmTOC2標的治療の有用性を検討している段階であるが、In vitroの検討の大部分は終了しており、早期にIn vivoの検討を開始できる。計画のすべては平成25年度に終了し、論文として報告できると考えている。以上の進捗状況であるため、我々は、“研究は計画通りに進展している“と判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、mTORC2を標的とした卵巣癌治療の有用性の検討をさらに進める予定である。前述のようにIn vitroの検討の大部分は終了しており、早期にIn vivoの検討を開始する。実験モデルとして、ヌードマウスの①皮下移植モデル（増殖の評価）、②腹腔播種モデル（播種の抑制効果の評価）、また③リンパ節転移モデル（リンパ節転移の抑止効果の評価）を使用する。現在、卵巣癌のリンパ節転移モデル（ヌードマウス）を確立すべく研究中であり、これが確立された後に、mTORC2を標的とした治療が、卵巣癌のリンパ節転移・播種・増殖を抑制できるか、また生存期間を延長するかについて検討を行う。またmTORC2阻害効果をmTORC1阻害効果と比較し、卵巣癌に対し、いずれの治療がより有効であるのかを検討する予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
卵巣癌細胞の培養費用
ヌードマウスの購入費用
mTOR阻害薬購入費用
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Estradiol and raloxifene induce the proliferation of osteoblasts through G-protein-coupled receptor GPR302013
Author(s)
Noda-Seino, H. Sawada, K. Hayakawa, J. Ohyagi-Hara, C. Mabuchi, S. Takahashi, K. Nishio, Y. Sakata, M. Kurachi, H. Kimura, T.
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Journal Title
J Endocrinol Invest
Volume: 36
Pages: 21-27
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dose-volume histogram predictors of chronic gastrointestinal complications after radical hysterectomy and postoperative concurrent nedaplatin-based chemoradiation therapy for early-stage cervical cancer2013
Author(s)
Isohashi, F. Yoshioka, Y. Mabuchi, S. Konishi, K. Koizumi, M. Takahashi, Y. Ogata, T. Maruoka, S. Kimura, T. Ogawa, K.
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Journal Title
Int J Radiat Oncol Biol Phys
Volume: 85
Pages: 728-734
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of the Addition of Concurrent Chemotherapy to Pelvic Radiotherapy in Surgically Treated Stage IB1-IIB Cervical Cancer Patients With Intermediate-Risk or High-Risk Factors: A 13-Year Experience2013
Author(s)
Okazawa, M. Mabuchi, S. Isohashi, F. Suzuki, O. Yoshioka, Y. Sasano, T. Ohta, Y. Kamiura, S. Ogawa, K. Kimura, T.
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Journal Title
Int J Gynecol Cancer
Volume: 23
Pages: 567-575
Peer Reviewed
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[Journal Article] Significance of lymphovascular space invasion in epithelial ovarian cancer2012
Author(s)
Matsuo, K. Sheridan, T. B. Yoshino, K. Miyake, T. Hew, K. E. Im, D. D. Rosenshein, N. B. Mabuchi, S. Enomoto, T. Kimura, T. Sood, A. K. Roman, L. D.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 1
Pages: 156-164
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of histological subtype on survival of patients with surgically-treated stage IA2-IIB cervical cancer: adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma2012
Author(s)
Mabuchi, S. Okazawa, M. Matsuo, K. Kawano, M. Suzuki, O. Miyatake, T. Enomoto, T. Kamiura, S. Ogawa, K. Kimura, T.
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Journal Title
Gynecol Oncol
Volume: 127
Pages: 114-120
Peer Reviewed
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