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2011 Fiscal Year Research-status Report

グリア-神経乳酸シャトルによる記憶形成と脳老化調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23650198
Research InstitutionTokyo Metropolitan Organization for Medical Research

Principal Investigator

齊藤 実  (財)東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム分野, 参事研究員 (50261839)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 堀内 純二郎  首都大学東京, 理工学研究科, 准教授 (80392364)
Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywords(1)学習記憶 / (2)老化 / (3)グリア / (4)乳酸 / (5)ショウジョウバエ
Research Abstract

加齢性記憶障害は脳老化の重要な指標であるが、その分子機構は未だ殆ど分かっていない。我々はグリアにあるピルビン酸カルボキシラーゼ(PC)の活性が、加齢に伴い上昇することが加齢性記憶障害の原因であることをショウジョウバエで見出した。では何故PC 活性が上昇すると加齢性記憶障害が起こるのか? グリアからは乳酸が、神経活動に応じて神経細胞に供給される[グリア-神経乳酸シャトル(GNLS)]。我々は生理的意義が不明だったGNLSが学習記憶に必要であり、加齢性記憶障害はPC の活性上昇によりGNLS が低下したことによる乳酸低下によるとの仮説を立て、本研究で検証を行なった。先ずGNLSを担う乳酸合成酵素LDHの変異体で連合学習が顕著に障害されること、また乳酸の輸送に関わるモノカルボン酸トランスポーター(MCT1)の変異体でも同様に顕著な学習障害を見出した。また連合学習により予想通り乳酸レベルが上昇することを確認し、予備結果のとおり、加齢体に乳酸を摂取させると顕著な加齢性記憶障害の改善がみられることを確認した。そこで加齢体で乳酸レベルが低下しているか調べたところ、予想外にも加齢体では乳酸レベルが学習後に上昇した乳酸レベル程度にまで上昇していた。では何故PCの活性上昇により加齢性記憶障害が起こるのか? dPCの活性上昇により産生が上昇するオキサロ酢酸とオキサロ酢酸から産生されるアスパラギン酸には、グリア由来のNMDA受容体アゴニストであるD-セリンを産生するセリンラセマーゼ(SR)に対する阻害効果があることに着目し、老齢体でD-セリンレベルを調べたところ、顕著な低下がみられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予想と異なり、乳酸による加齢性記憶障害の改善効果の生化学的背景は具体的にはつかめなかったが、GNLSが連合学習に必要なことが遺伝学的解析、薬理学的解析により示すことが出来たから。

Strategy for Future Research Activity

これまでの結果からD-セリンと加齢性記憶障害との関わりは生化学的解析から示唆されている。そこで実際にD-セリンにより加齢性記憶障害が改善するのか?またdPC活性を人為的に上げればD-セリンレベルが低下し、加齢性記憶障害と同様の記憶障害が現れるのか?等について検証を進めていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

物品費70,000、旅費50,000、その他20,000

  • Research Products

    (11 results)

All 2012 2011 2001

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Mg2+ block of Drosophila NMDA receptors is required for long-term memory formation and CREB-dependent gene expression.2012

    • Author(s)
      Miyashita T, Oda Y, Horiuchi J, Yin JC, Morimoto T, Saitoe M.
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: in press Pages: 0.0

    • DOI

      in press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mutations in the Drosophila insulin receptor substrate, CHICO, impair olfactory associative learning.2012

    • Author(s)
      Naganos S, Horiuchi J, Saitoe M.
    • Journal Title

      Neurosci Res

      Volume: 73 Pages: 49.55

    • DOI

      doi:10.1016/j.neures.2012.02.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reactive oxygen species are not involved in the onset of age-related memory impairment in Drosophila.2012

    • Author(s)
      Hirano Y, Kuriyama Y, Miyashita T, Horiuchi J, Saitoe M.
    • Journal Title

      Genes, Brain and Behavior

      Volume: 11 Pages: 79-86

    • DOI

      DOI: 10.1111/j.1601-183X.2011.00748.x

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Correlated activation of dopamine receptor is an essential for associative synaptic plasticity relevant to olfactory aversive memory.2011

    • Author(s)
      上野耕平、長野慎太郎、齊藤 実
    • Organizer
      第34回日本神経科学学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011.9.15
  • [Presentation] mediated glial gene expression required for long-term memory formation.2011

    • Author(s)
      松野元美、齊藤 実
    • Organizer
      第34回日本神経科学学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011.9.15
  • [Presentation] in vivo imaging analysis of neural plasticity in mushroom body neurons. 「Visualization and optic control of neural circuit underlying behavior」2011

    • Author(s)
      上野耕平、齊藤 実
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会ワークショップ(招待講演)
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011.12.13
  • [Presentation] Learning-related synaptic plasticity in the Drosophila mushroom bodies require correlated activation of NMDA, acetylcholine and dopamine D1 receptors.2011

    • Author(s)
      Ueno K, Naganos S, Saitoe M.
    • Organizer
      Neurobiology of Drosophila.
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
    • Year and Date
      2011. 10.6
  • [Presentation] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression.2011

    • Author(s)
      Hirano Y, Saitoe M.
    • Organizer
      Neurobiology of Drosophila.
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
    • Year and Date
      2011. 10.4
  • [Presentation] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression2011

    • Author(s)
      平野恭敬、齊藤 実
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-13
  • [Presentation] 長期記憶の保持には持続的な遺伝子発現制御が必須である2011

    • Author(s)
      平野恭敬、齊藤 実
    • Organizer
      第34回日本神経科学学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-09-17
  • [Presentation] Learning and Memory: A Synthesis of Flies and Honeybees Janelia Farm HHMI Conference. (招待講演)2001

    • Author(s)
      Saitoe M
    • Organizer
      Regulation of Drosophila age-related memory impairment by glial cells.(招待講演)
    • Place of Presentation
      Janelia Farm Research Campus, VA, USA
    • Year and Date
      20011.5.16

URL: 

Published: 2013-07-10  

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