2013 Fiscal Year Annual Research Report
独自に作成したミエリン肥厚化マウスを用い、脱ミエリン病の治療標的分子を解明する
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23650200
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| Research Institution | National Research Institute for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
山内 淳司 独立行政法人国立成育医療研究センター, 薬剤治療研究部, 室長 (20335483)
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| Keywords | ミエリン化 / 脱ミエリン化 / 低分子量GTP結合蛋白質 / 交換因子 / チロシンキナーゼ / セリン・スレオニンキナーゼ / 治療標的分子 / ノックダウンマウス |
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| Research Abstract |
既存の治療薬は、標的分子の分子機能を阻害することで、その効果を示している例が多い。そのため、まず、インビボで、標的候補分子の機能阻害が病態改善に有効かどうかを判断する必要が多いと考えられる。線状型ノックダウン配列（shRNA）をもつ遺伝子断片をマイクロRNA（miRNA）骨格のなかにいれ、それを対象組織特異的に転写させるというものである。標的に対するshRNA 配列を、miRNA 配列のなかのノックダウン配列領域と置換することで、全体としてのRNAの配列を長くし、それらを一般的な組織特異的プロモーターで制御できるようにしたものである。これを通常のトランスジェニックマウス作製と同様に、マウス受精卵にインジェクションして、目的とするマウスを作成する。そして作製された遺伝子改変マウスをCMT病態モデルマウスと交配し、CMT病態が改善されれば、その標的分子の評価ができるはずである。そこで、治療標的候補分子と考えられた交換因子であるDock7および3型ニューレグリン受容体のノックダウンマウスを作成した。ニューレグリン受容体は増殖因子ニューレグリンの受容体であるが、それは3型に結合し2型には結合しないため、3型をノックダウンすることでニューレグリン受容体活性のほとんどを抑制できる。2型は3型からのシグナルを受け活性化される受容体である。これらノックダウンマウスとCMT病態モデルマウスと交配した結果、CMT病態モデルマウスの病態改善が組織学的に明らかになった。今後、さらに運動機能等の実際の神経機能も調べ、インビボレベルでこれらの治療標的候補分子が有効か否かを評価する予定である。
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[Journal Article] n vivo expression of the Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-1 in mice exhibits enhanced myelin thickness in nerves.2013
Author(s)
Tomohiro Torii, Yuki Miyamoto, Naoko Onami, Hideki Tsumura, Noriko Nemoto, Katsumasa Kawahara, Minoru Kato, Jun Kotera, Kazuaki Nakamura, Akito Tanoue, and Junji Yamauchi
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Journal Title
Journal of Molecular Neuroscience
Volume: 51
Pages: 522-531
DOI
Peer Reviewed
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